Jedna pigułka czyni cię większym, i jedna pigułka czyni cię małym, a te, które daje ci matka, nie robią nic
-Jefferson Airplane, „White Rabbit”
W artykule redakcyjnym zatytułowanym, „Mycobacterium avium disease: nareszcie postęp”, dr. Joe Bates opisał terapię makrolidami w chorobie płuc wywołanej przez Mycobacterium avium complex (MAC) jako „najważniejszy od ponad 30 lat postęp w leczeniu choroby płuc wywołanej przez MAC” (1). Niestety, ten początkowy entuzjazm został nieco złagodzony przez późniejsze doświadczenia. Istnieje wiele powodów trudności w leczeniu choroby płuc MAC, ale powtarzającym się i kłopotliwym podejrzeniem jest to, że nie tylko same leki są z natury mikrobiologicznie nieodpowiednie, ale również nie używamy ich optymalnie.
W tym wydaniu Journal, van Ingen i współpracownicy (str. 559-565) badają niektóre intrygujące i potencjalnie możliwe do skorygowania czynniki związane z podawaniem leków MAC, które mogłyby korzystnie wpłynąć na odpowiedź na leczenie MAC (2). Autorzy ocenili 531 analiz farmakokinetycznych wykonanych dla 481 pacjentów otrzymujących wielolekowe schematy leczenia oparte na makrolidach z powodu choroby płuc MAC. Stwierdzili oni, że szczytowe stężenia w surowicy (Cmax) były często poniżej zakresu docelowego dla etambutolu, klarytromycyny i azytromycyny oraz że jednoczesne podawanie rifampiny prowadziło do dalszego zmniejszenia Cmax dla makrolidów, a szczególnie dla klarytromycyny. Wskaźniki tradycyjnie kojarzone z aktywnością bakteriobójczą, takie jak stosunek Cmax/obszar pod krzywą (AUC), rzadko były spełnione dla jakiegokolwiek leku w schemacie leczenia. Autorzy doszli do wniosku, że obecnie zalecane schematy leczenia choroby płuc wywołanej przez MAC wiążą się z niskimi stężeniami kluczowych leków, w tym makrolidów, i że może to przynajmniej częściowo wyjaśniać złe wyniki obecnie zalecanych schematów leczenia MAC. Jeśli to prawda, głównym pytaniem postawionym w tym artykule jest, czy manipulowanie dawkowaniem leków w celu złagodzenia interakcji lek-lek i optymalizacji wskaźników farmakodynamicznych może poprawić wyniki leczenia choroby płucnej MAC.
Ważnym założeniem, na którym opierają się wnioski tego badania, jest to, że minimalne zdolności hamowania drobnoustrojów (MIC) dla MAC mają znaczenie kliniczne, przewidują odpowiedź in vivo na środki przeciwdrobnoustrojowe i mogą być wykorzystane do kierowania wyborami terapeutycznymi w chorobie MAC. Do tej pory założenie to w przypadku choroby MAC zostało potwierdzone tylko dla klarytromycyny i azytromycyny (3-7). Badania konsekwentnie wykazują brak korelacji pomiędzy MIC in vitro dla ryfampiny, etambutolu i streptomycyny dla MAC a odpowiedzią in vivo pacjentów na te leki w kontekście terapii wielolekowej (5-7). Ta obserwacja podkreśla najważniejszą różnicę między podejściem do leczenia MAC i gruźlicy (TB). Poleganie na danych dotyczących lekowrażliwości in vitro izolatów MAC przy ustalaniu schematów leczenia potencjalnie przynosi niewielkie korzyści, a w niektórych przypadkach może nawet prowadzić do szkodliwych wyborów leków (8). Dodatkowo, nie istnieją żadne standaryzowane „punkty odcięcia” lub „punkty zwrotne” MIC dla jakichkolwiek leków innych niż klarytromycyna do określania „wrażliwości” lub „oporności” in vivo na MAC. Terminy te mają zatem w najlepszym przypadku ograniczone znaczenie w kontekście choroby płuc wywołanej przez MAC dla leków innych niż makrolidy.
Wyjaśnienie(a) tego zjawiska jest nadal słabo poznane. W zwięzłym i eleganckim przeglądzie czynników oporności na antybiotyki prątków niegruźliczych (NTM), Van Ingen i współpracownicy zauważyli, że „Naturalna oporność na leki determinuje dużą część wielolekowej oporności, która jest powszechna w NTM. Ta wielolekowa oporność jest z kolei prawdopodobnym wytłumaczeniem ograniczonej skuteczności obecnych schematów leczenia choroby NTM … . Ponadto, w przypadku większości leków nie ma wyraźnej korelacji pomiędzy aktywnością in vitro a wynikiem leczenia in vivo” (9). Innym czynnikiem komplikującym terapię MAC jest zależność od schematów wielolekowych, o których wiadomo, że wiążą się z istotnymi interakcjami lek-lek, przez co trudno jest określić udział poszczególnych leków w skuteczności oraz ich indywidualną korelację z parametrami in vitro, takimi jak MIC. Jedyne opublikowane badania dotyczące monoterapii MAC w chorobach płuc dotyczyły klarytromycyny i azytromycyny, chociaż korelacja z aktywnością makrolidów in vitro utrzymuje się dla makrolidów nawet w przypadku schematów wielolekowych zawierających ryfampinę (3-7). Nie przeprowadzono takich badań dotyczących monoterapii ryfampiną lub etambutolem w płucnej chorobie MAC, co utrudnia przypisanie znaczenia in vivo do MIC każdego z tych leków. Co więcej, jest prawdopodobne, że skuteczność poszczególnych leków może być zaburzona w wielu różnych i sprzecznych kierunkach, gdy są one podawane w schematach wielolekowych. Na przykład, chociaż poziom etambutolu we krwi może być obniżony w schematach zawierających rifampinę, co sprawia, że etambutol jest potencjalnie mniej skuteczny, te dwa leki mogą wykazywać synergizm in vitro w zabijaniu MAC, synergizm, który teoretycznie może obniżyć konieczny poziom etambutolu in vivo, wystarczający do uzyskania skuteczności (10). Jak te efekty są równoważone u pacjentów z chorobą płuc wywołaną przez NTM, nie jest obecnie jasne.
Jeśli MIC nie może być podstawą do prowadzenia terapii, jakie jest znaczenie docelowych parametrów farmakodynamicznych, które są przypuszczalnie związane z wydłużonym czasem ekspozycji MAC na stężenia antybiotyku powyżej MIC? Jeśli, na przykład, istnieje takie samo prawdopodobieństwo, że pacjenci odpowiedzą (lub nie odpowiedzą) na wielolekowe schematy zawierające etambutol, niezależnie od tego, czy ich MIC dla etambutolu jest niskie czy wysokie, czy wartości Cmax, Cmax/MIC lub AUC/MIC dla etambutolu są istotne i/lub znaczące? Podobnie jak w przypadku samych MIC, nie jest pewne, czy niezadowalające lub suboptymalne wskaźniki farmakodynamiczne są związane z niepowodzeniem leczenia lub odwrotnie, czy zadowalające parametry farmakologiczne są związane z powodzeniem leczenia. Włączenie tego typu danych dotyczących wyników do obecnego badania byłoby bardzo interesujące.
Jednakże istnieją ograniczone dane kliniczne, które potwierdzają tezę, że dostosowanie dawki w chorobie płuc MAC może poprawić wyniki leczenia. Kobashi i współpracownicy wykazali ostatnio, że zwiększenie dawki klarytromycyny z około 500 mg/dobę do 800 mg/dobę w schematach wielolekowych opartych na makrolidach znacząco poprawiło wyniki mikrobiologiczne u pacjentów z chorobą płuc MAC. Dane dotyczące stężenia leków makrolidowych i dane farmakodynamiczne nie zostały dostarczone dla pacjentów w tym badaniu (7). Być może nie jest zaskakujące, że to pozorne potwierdzenie obecnego badania zostało odnotowane w przypadku jednego leku, którego MIC in vitro koreluje z odpowiedzią na leczenie in vivo (2, 7).
Analgie pomiędzy MAC i terapią gruźlicy są ograniczone, mogą być mylące i są obarczone zastrzeżeniami, ale kilka punktów może być trafnych. Chociaż jest niezmienną prawdą, że MIC in vitro w sposób znaczący przewiduje „wrażliwość” i „oporność” in vivo na gruźlicę, nie wykazano prospektywnie, że spełnienie, a tym bardziej optymalizacja parametrów farmakodynamicznych stosowanych w tym badaniu jest konieczna do skutecznego leczenia gruźlicy wrażliwej na leki. W leczeniu gruźlicy istnieją oczywiście czynniki inne niż MIC in vitro, takie jak efekt poantybiotykowy i wewnątrzkomórkowe stężenia leków, które pozwalają na skuteczne leczenie przerywane, z podawaniem leków tylko raz w tygodniu (11). Na podstawie aktualnych wytycznych dotyczących dawkowania można również stwierdzić, że wielu pacjentów jest funkcjonalnie „niedodawkowanych” rifampiną, a mimo to udaje im się skutecznie leczyć gruźlicę. Chodzi o to, że chociaż założenia dotyczące poziomów leku i MIC są trafne w niektórych sytuacjach, to niekoniecznie można je ekstrapolować na leczenie patogenów prątków gruźlicy, w tym gruźlicy, która nie ma cech spójnych lub analogicznych do leczenia innych patogenów.
Postawiona w tym badaniu hipoteza jest taka, że dostosowanie dawek, na ogół większych niż obecnie stosowane, oraz zamiana leków, na przykład z ryfampiny na ryfabutynę, może poprawić właściwości farmakodynamiczne tych leków, a tym samym poprawić wyniki leczenia. Warto zauważyć, że istotnym czynnikiem, który wpłynął na aktualne wytyczne American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America dotyczące leczenia choroby płuc MAC, była częsta toksyczność i nietolerancja leków występująca u pacjentów z chorobą płuc MAC, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek makrolidów i włączeniu ryfabutyny zamiast ryfampiny do schematów wielolekowych (10). Toksyczności te nie są rzadkie, szczególnie u osób starszych, i jest prawdopodobne, że interwencje i zmiany, które byłyby konieczne do poprawy profili farmakologicznych tych leków w stopniu wystarczającym do uzyskania różnicy terapeutycznej, mogą nie być praktyczne lub osiągalne.
Czy wyniki leczenia choroby płuc MAC przy „standardowej” terapii makrolidami są często rozczarowujące? Jednoznacznie tak. Czy istnieją ważne interakcje lek-lek, szczególnie między rifamycynami i makrolidami, które znacząco obniżają stężenie leku? Bezsprzecznie tak. Czy można wpłynąć na poprawę parametrów farmakodynamicznych leków stosowanych w leczeniu MAC? Bardzo prawdopodobne. Czy manipulowanie dawkami leków na MAC i schematami dawkowania w celu optymalizacji wskaźników farmakodynamicznych poprawi wyniki leczenia choroby płuc wywołanej przez MAC? „Idź zapytaj Alicję, myślę, że ona będzie wiedziała” (Jefferson Airplane, „White Rabbit”); co jest szczęśliwe, ponieważ nie wiemy. Jak już wspomniano, istnieją uzasadnione powody do sceptycyzmu wobec twierdzącej odpowiedzi na to pytanie, ale należy podkreślić, że wyniki badań autorów przynajmniej wspierają potencjalną ścieżkę kontroli wyników leczenia choroby płuc MAC dla klinicysty, który jest zmuszony do frustrująco ograniczonych wyborów w zakresie leczenia i osobliwości leczenia MAC w ogóle. Ostateczną odpowiedź przyniosą prospektywne badania nad terapią choroby płuc MAC z manipulacją dawkami leków w celu optymalizacji parametrów farmakodynamicznych i późniejszą oceną wyników leczenia. Biorąc pod uwagę brak dotychczasowego wsparcia finansowego dla badań nad leczeniem NTM, musimy również pokładać nadzieję w pojawieniu się leków przeciwdrobnoustrojowych o lepszej aktywności wobec MAC.
„Byłoby tak miło, gdyby dla odmiany coś miało sens” (12). Jednoznacznie, tak.
| Bates JH. Mycobacterium avium disease: w końcu postęp . Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1737-1738.
Abstract, Medline, Google Scholar
|
|
| van Ingen J, Egelund EF, Levin A, Totten SE, Boeree MJ, Mouton JW, Aarnoutse RE, Heifets LB, Peloquin CA, Daley CL. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of pulmonary Mycobacterium avium complex disease treatment. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:559-565.
Abstract, Medline, Google Scholar
|
|
| Wallace RJ, Brown BA, Griffith DE, Girard WM, Murphy DT, Onyi GO, Steingrube VA, Mazurek GH. Initial clarithromycin monotherapy for Mycobacterium avium-intracellulare complex lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1335-1341.
Abstrakt, Medline, Google Scholar
|
|
| Griffith DE, Brown BA, Girard WM, Murphy DT, Wallace RJ. Azithromycin activity against Mycobacterium avium complex lung disease in patients who were not infected with human immunodeficiency virus. Clin Infect Dis 1996;23:983-989.
Crossref, Medline, Google Scholar
|
|
| Research Committee of the British Thoracic Society. Pierwsze randomizowane badanie leczenia choroby płuc wywołanej przez M avium intracellulare, M malmoense i M xenopi u pacjentów HIV ujemnych: ryfampicyna, etambutol i izoniazyd w porównaniu z ryfampicyną i etambutolem. Thorax 2001;56:167-172.
Crossref, Medline, Google Scholar
|
|
| Kobashi Y, Yoshida K, Miyashita N, Niki Y, Oka M. Relationship between clinical efficacy of treatment of pulmonary Mycobacterium avium complex disease and drug-sensitivity testing of Mycobacterium avium complex isolates. J Infect Chemother 2006;12:195-202.
Crossref, Medline, Google Scholar
|
|
| Kobashi Y, Abe M, Mouri K, Obase Y, Kato S, Oka M. Zależność między skutecznością kliniczną dla płucnego MAC i testem lekowrażliwości dla izolowanych MAC w ostatnim 6-letnim okresie. J Infect Chemother 2012;18:436-443.
Crossref, Medline, Google Scholar
|
|
| Griffith DE, Brown-Elliott BA, Langsjoen B, Zhang Y, Pan X, Girard W, Nelson K, Caccitolo J, Alvarez J, Shepherd S, et al. Clinical and molecular analysis of macrolide resistance in Mycobacterium avium complex lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:928-934.
Abstrakt, Medline, Google Scholar
|
|
| van Ingen J, Boeree MJ, van Soolingen D, Mouton JW. Resistance mechanisms and drug susceptibility testing of nontuberculous mycobacteria. Drug Resist Updat 2012;15:149-161.
Crossref, Medline, Google Scholar
|
|
| Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, Holland SM, Horsburgh R, Huitt G, Iademarco MF, et al.Podkomisja Chorób Prątkowych ATS; American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases . Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416.
Abstract, Medline, Google Scholar
|
|
| American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:603-662.
Abstrakt, Medline, Google Scholar
|
|
| Lewis Carroll. Przygody Alicji w Krainie Czarów. London: McMillan and Co.; 1865. |