„Klinische Mengen von Antibiotika können oxidativen Stress verursachen, der zu Schäden an DNA, Proteinen und Lipiden in menschlichen Zellen führen kann, aber dieser Effekt kann durch Antioxidantien gemildert werden“, sagte Jim Collins, Ph.D., der die Studie leitete. Collins, ein Pionier der Synthetischen Biologie und Mitglied der Core Faculty am Wyss Institute, ist auch William F. Warren Distinguished Professor an der Boston University, wo er das Center of Synthetic Biology leitet.
Ärzte verschreiben Antibiotika oft nach Gutdünken, in dem Glauben, dass sie Bakterien schaden, menschliches Gewebe aber unversehrt lassen. Doch im Laufe der Jahre häuften sich die Berichte über gelegentliche Nebenwirkungen verschiedener Antibiotika, darunter Sehnenentzündungen, Innenohrprobleme und Hörverlust, Durchfall, beeinträchtigte Nierenfunktion und andere Probleme.
Collins vermutete, dass diese Nebenwirkungen auftraten, wenn Antibiotika oxidativen Stress auslösten – einen Zustand, in dem Zellen chemisch reaktive Sauerstoffmoleküle produzieren, die die DNA und Enzyme der Bakterien sowie die Membran, die die Zelle umschließt, schädigen.
Collins‘ Team hatte bereits entdeckt, dass Antibiotika, die Bakterien abtöten, dies tun, indem sie oxidativen Stress in den Bakterien auslösen. Sie fragten sich, ob Antibiotika Nebenwirkungen verursachen, indem sie oxidativen Stress in den Mitochondrien auslösen, einer bakterienähnlichen Organelle, die menschliche Zellen mit Energie versorgt.
Sameer Kalghatgi, Ph.D, ein ehemaliger Postdoktorand in Collins‘ Labor, der jetzt Senior Plasma Scientist bei EP Technologies in Akron, Ohio, ist, und Catherine S. Spina, Doktorandin an der Boston University und Forscherin am Wyss-Institut, testeten zunächst, ob klinische Konzentrationen von drei Antibiotika – Ciprofloxacin, Ampicillin und Kanamycin – jeweils oxidativen Stress in kultivierten menschlichen Zellen verursachen. Sie fanden heraus, dass alle diese Medikamente nach einer sechsstündigen Behandlung sicher waren, aber eine längerfristige Behandlung von etwa vier Tagen führte zu einer Fehlfunktion der Mitochondrien.
Kalghatgi und Spina führten dann eine Reihe von biochemischen Tests durch, die zeigten, dass dieselben drei Antibiotika die DNA, Proteine und Lipide der kultivierten menschlichen Zellen schädigten – genau das, was man bei oxidativem Stress erwarten würde.
Die Ergebnisse bedeuten, dass „Ärzte nur dann Antibiotika verschreiben sollten, wenn sie gebraucht werden, und Patienten nur dann nach Antibiotika fragen sollten, wenn sie eine ernsthafte bakterielle Infektion haben“, sagte Collins.
Das Team behandelte auch Mäuse mit den gleichen drei Antibiotika in mausgroßen Dosen, ähnlich denen, die Patienten in der Klinik erhalten. Die Langzeitbehandlung mit jedem der drei Antibiotika schädigte die Lipide der Tiere und ließ den Spiegel von Glutathion, einem der natürlichen Antioxidantien des Körpers, sinken – ein weiteres Anzeichen für oxidativen Stress.
Um jedoch in der Klinik etwas bewirken zu können, brauchten die Wissenschaftler einen Weg, um den durch Antibiotika verursachten oxidativen Stress zu verhindern – oder einen Weg, um ihn zu beheben, wenn er bereits auftritt. Sie fanden beides. Sie waren in der Lage, oxidativen Stress zu verhindern, indem sie ein bakteriostatisches Antibiotikum verwendeten – ein Antibiotikum wie Tetracyclin, das die Vermehrung von Bakterien verhindert, sie aber nicht tötet. Sie konnten den oxidativen Stress auch lindern, indem sie chemisch reaktive Sauerstoffmoleküle mit einem von der FDA zugelassenen Antioxidans namens N-Acetylcystein (NAC) beseitigten, das bereits bei der Behandlung von Kindern mit Mukoviszidose eingesetzt wird.
Die neuen Ergebnisse folgen auf zwei weitere Durchbrüche von Collins‘ Gruppe bei der Antibiotikabehandlung – ein Bericht in Nature, der zeigt, dass Viren im Darm, die Bakterien infizieren, Gene beherbergen, die eine Antibiotikaresistenz verleihen, und ein weiterer Bericht in Science Translational Medicine, der zeigt, dass Silber die Wirksamkeit vieler weit verbreiteter Antibiotika erhöhen kann.
„Jim und sein Team arbeiten in rasantem Tempo daran, die medizinischen Geheimnisse zu entschlüsseln, die einer sicheren und effektiven Antibiotikabehandlung im Wege stehen“, sagte Don Ingber, M.D., Ph.D., Gründungsdirektor des Wyss Instituts. „Ärzte wissen seit Jahren, dass Antibiotika gelegentlich schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, und Jims neue Erkenntnisse bieten nicht nur eine, sondern zwei aufregende neue Strategien, die dieses lange vernachlässigte Problem der öffentlichen Gesundheit angehen könnten.“
Als Nächstes plant Collins weitere Tierstudien, um herauszufinden, wie man den oxidativen Stress am besten beheben kann. Aber da sowohl bakteriostatische Antibiotika als auch NAC bereits von der FDA zugelassen sind, könnten Ärzte diese Strategie schon bald anwenden.
„Wir sind daran interessiert, zu sehen, ob dies in Richtung Klinik bewegt werden könnte“, sagte Collins.