Die Fettsäuresynthese findet im Zytoplasma und im endoplasmatischen Retikulum der Zelle statt und ähnelt chemisch dem Prozess der Beta-Oxidation, jedoch mit ein paar wichtigen Unterschieden. Der erste besteht in der Vorbereitung der Substrate für die Reaktionen, durch die die Fettsäure entsteht. Der Transport von Acetyl-CoA aus den Mitochondrien erfolgt, wenn es anfängt, sich zu bilden. Zwei Moleküle können beim Transport ins Zytoplasma eine Rolle spielen – Citrat und Acetylcarnitin. Durch die Verbindung von Oxalacetat mit Acetyl-CoA im Mitochondrium entsteht Citrat, das sich durch die Membran bewegt, gefolgt von der Wirkung der Citratlyase im Zytoplasma der Zelle, um Acetyl-CoA und Oxalacetat freizusetzen. Zusätzlich kann sich freies Acetyl-CoA, wenn es sich im Mitochondrium ansammelt, mit Carnitin verbinden und ins Zytoplasma transportiert werden.
Ausgehend von zwei Acetyl-CoA wird eines durch Carboxylierung, katalysiert durch das Enzym Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC), dem einzigen regulatorischen Enzym der Fettsäuresynthese, in Malonyl-CoA umgewandelt (Abbildung \(\PageIndex{1}\)). Als nächstes werden die CoA-Anteile beider Moleküle durch ein als ACP (Acyl-Carrier-Protein) bezeichnetes Trägerprotein ersetzt, um Acetyl-ACP und Malonyl-ACP zu bilden. Die Verknüpfung eines Fettacyl-ACPs (in diesem Fall Acetyl-ACP) mit Malonyl-ACP spaltet das hinzugefügte Carboxyl ab und erzeugt das Zwischenprodukt oben rechts in der Abbildung links.
Abbildung \(\PageIndex{1}\): Fettsäuresynthese
Von diesem Punkt an ähneln die chemischen Reaktionen denen der umgekehrten Beta-Oxidation. Zunächst wird das Keton mit Hilfe von NADPH zu einem Hydroxyl reduziert. Im Gegensatz zum hydroxylierten Zwischenprodukt der beta-Oxidation liegt das beta-Zwischenprodukt hier in der D-Konfiguration vor. Als nächstes wird Wasser von den Kohlenstoffen 2 und 3 des Hydroxyl-Zwischenprodukts entfernt, um ein trans-Doppelbindungsmolekül zu erzeugen. Zuletzt wird die Doppelbindung hydriert, um ein gesättigtes Zwischenprodukt zu erhalten. Der Prozess zykliert mit der Addition eines weiteren Malonyl-ACPs an die wachsende Kette, bis schließlich ein Zwischenprodukt mit 16 Kohlenstoffen entsteht (Palmitoyl-CoA). An diesem Punkt endet die zytoplasmatische Synthese.
Enzyme der Fettsäuresynthese
Die Acetyl-CoA Carboxylase, die die Synthese von Malonyl-CoA katalysiert, ist das einzige regulierte Enzym der Fettsäuresynthese. Seine Regulation beinhaltet sowohl allosterische Kontrolle als auch kovalente Modifikation. Es ist bekannt, dass das Enzym sowohl von der AMP-Kinase als auch von der Protein-Kinase A phosphoryliert wird. Die Dephosphorylierung wird durch Phosphatasen stimuliert, die durch Insulinbindung aktiviert werden. Die Dephosphorylierung aktiviert das Enzym und begünstigt seinen Zusammenbau zu einem langen Polymer, während die Phosphorylierung den Prozess umkehrt.Citrat wirkt als allosterischer Aktivator und kann ebenfalls die Polymerisation begünstigen. Palmitoyl-CoA inaktiviert es allosterisch.
In Tieren sind sechs verschiedene katalytische Aktivitäten, die für die restlichen katalytischen Aktionen zur vollständigen Herstellung von Palmitoyl-CoA notwendig sind, in einem einzigen Komplex enthalten, der Fettsäuresynthase genannt wird (Abbildung \(\PageIndex{2}\)). Dazu gehören Transacylasen für den Austausch von CoA mit ACP an Acetyl-CoA und Malonyl-CoA; eine Synthase, um die Addition der Zwei-Kohlenstoff-Einheit aus dem Drei-Kohlenstoff-Malonyl-ACP im ersten Schritt des Verlängerungsprozesses zu katalysieren; eine Reduktase, um das Keton zu reduzieren; eine Dehydrase, um die Entfernung von Wasser zu katalysieren, und eine Reduktase, um die trans-Doppelbindung zu reduzieren. In Bakterien befinden sich diese Aktivitäten auf separaten Enzymen und sind nicht Teil eines Komplexes.
Elongation von Fettsäuren
Die Elongation zu Fettsäuren, die länger als 16 Kohlenstoffe sind, findet im endoplasmatischen Retikulum statt und wird von Enzymen katalysiert, die als Elongasen bezeichnet werden. Auch Mitochondrien können Fettsäuren verlängern, aber ihre Ausgangsstoffe sind im Allgemeinen kürzer als 16 Kohlenstoffe. Die Mechanismen in beiden Umgebungen ähneln denen im Zytoplasma (es wird z. B. eine Malonylgruppe verwendet, um zwei Kohlenstoffe hinzuzufügen), aber CoA wird an die Zwischenprodukte angehängt, nicht ACP. Während bei der Synthese im Zytoplasma der Fettsäure-Synthase-Komplex (Abbildung \(\PageIndex{2}\)) zum Einsatz kommt, sind die Enzyme in diesen Organellen getrennt und nicht Teil eines Komplexes.
Entsättigung von Fettsäuren
Fettsäuren werden in der gesättigten Form synthetisiert, die Entsättigung erfolgt später. Enzyme, die Desaturasen genannt werden, katalysieren die Bildung von cis-Doppelbindungen in reifen Fettsäuren. Diese Enzyme befinden sich im endoplasmatischen Retikulum. Tiere können nur begrenzt ungesättigte Fettsäuren herstellen, da sie nicht in der Lage sind, Reaktionen jenseits der Kohlenstoffe 9 und 10 zu katalysieren. So kann der Mensch zwar Ölsäure herstellen, aber keine Linolsäure oder Linolensäure synthetisieren. Folglich müssen diese beiden über die Nahrung zugeführt werden und werden als essentielle Fettsäuren bezeichnet.
Beitragende
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Dr. Kevin Ahern und Dr. Indira Rajagopal (Oregon State University)