Acetaminophen

Acetaminophen (Paracetamol)
4-(Acetylamino)phenol
CAS-Nummer	ATC-Code N02BE01
Chemische Formel	C8H9NO2
Molekulargewicht	151.17
Bioverfügbarkeit	fast 100%
Metabolismus	hepatisch
Elimination Halbwertszeit	1-4 Stunden
Ausscheidung	Nierenfunktion
Schwangerschaftskategorie	B (USA) A (Aus)
Physikalische Eigenschaften
Schmelzpunkt	169°C
Dichte	1.263 g/cm3
Löslichkeit in Wasser	1.4 g/100 ml (20°C) auch löslich in Ethanol
RTECS-Nummer	AE4200000

Acetaminophen (USAN) oder Paracetamol (Internationaler Freiname) ist ein beliebtes Analgetikum (Schmerz-Schmerzmittel) und Antipyretikum (fiebersenkendes Mittel), das zur Linderung von Kopfschmerzen, Kopfschmerzen, Fieber und leichten Schmerzen, wie Gelenk- und Muskelschmerzen, eingesetzt wird. Es ist ein Hauptbestandteil zahlreicher Erkältungs- und Grippemedikamente und vieler verschreibungspflichtiger Schmerzmittel. Bei verantwortungsbewusster Verwendung in Standarddosen gilt es als wirksam und sicher, aber aufgrund seiner breiten Verfügbarkeit und engen therapeutischen Index, versehentliche oder absichtliche Überdosierungen sind nicht ungewöhnlich. (Siehe Toxizität weiter unten.)

Acetaminophen ist eine organische Verbindung, die die Synthese von Prostagladinen im zentralen Nervensystem hemmt und so die Schmerzschwelle des Körpers erhöht und darüber hinaus das temperaturregulierende Zentrum des Gehirns beeinflusst und so Fieber senkt. Sein genauer Mechanismus ist noch wenig verstanden. Im Gegensatz zu anderen gebräuchlichen Analgetika wie Aspirin und Ibuprofen hat Paracetamol keine entzündungshemmenden Eigenschaften und gehört daher nicht zu der Klasse von Medikamenten, die als nichtsteroidale Antirheumatika oder NSAIDs bekannt sind. In normalen Dosen ist Paracetamol weniger wahrscheinlich als NSAIDs, die Magenschleimhaut zu reizen und Magengeschwüre zu verursachen, und hat keinen Einfluss auf die Blutgerinnung, die Nieren oder den fötalen Ductus arteriosus (wie NSAIDS es können). Es ist eine mögliche Alternative für Menschen, die allergisch auf NSAIDs reagieren oder Antikoagulantien einnehmen.

Natürlich ist die Einnahme eines schmerzstillenden Medikaments wie Paracetamol nur einer von vielen Ansätzen, um mit Schmerzen umzugehen, die unterschiedliche Ursachen und Einflüsse haben. Zu den nicht-medikamentösen Behandlungen und vorbeugenden Maßnahmen gehören Akupunktur, Homöopathie, Naturheilkunde, Chiropraktik, Ernährungsumstellung und Ayurveda. Angesichts der Macht des Geistes gibt es auch verschiedene Geist-Körper-Therapien, wie Hypnose, Biofeedback, Meditation und Visualisierung. Sicherlich ist der Schlüssel zum Umgang mit Schmerzen, die Ursache zu verstehen, sowie zu versuchen, den Schmerz zu verhindern, bevor er auftritt, oder die Symptome zu erkennen und das Problem frühzeitig anzugehen.

Wie NSAIDs und im Gegensatz zu Opioid-Analgetika, verursacht Paracetamol keine Euphorie oder verändert die Stimmung. Paracetamol und NSAIDs haben den Vorteil, dass sie keine Probleme mit physiologischer Abhängigkeit, chemischer Toleranz und Entzugserscheinungen haben.

Die Worte Paracetamol und Paracetamol kommen beide von den chemischen Namen für die Verbindung: N-Acetyl-para-aminophenol und para-Acetyl-amino-phenol.

Geschichte

In der Antike und im Mittelalter waren die einzigen bekannten fiebersenkenden Mittel Verbindungen, die in Weidenrinde enthalten waren (eine Familie von Chemikalien, die als Salicine bekannt sind und zur Entwicklung von Aspirin führten), und Verbindungen aus Chinarinde. Cinchona-Rinde wurde auch verwendet, um das Anti-Malaria-Mittel Chinin herzustellen. Chinin selbst hat auch fiebersenkende Wirkungen. Die Bemühungen, Salicin und Salicylsäure zu verfeinern und zu isolieren, erstreckten sich über die Mitte und das Ende des 19. Jahrhunderts.

Als der Chinarindenbaum in den 1880er Jahren knapp wurde, begann man nach Alternativen zu suchen. Zwei fiebersenkende Mittel wurden in den 1880er Jahren entwickelt: 1886 Acetanilid und 1887 Phenacetin. Zu diesem Zeitpunkt war Paracetamol bereits von Harmon Northrop Morse über die Reduktion von p-Nitrophenol mit Zinn in Eisessig synthetisiert worden. Dies geschah zwar bereits 1873, aber Paracetamol wurde erst zwei Jahrzehnte später medizinisch eingesetzt. 1893 wurde Paracetamol im Urin von Personen entdeckt, die Phenacetin eingenommen hatten, und war zu einer weißen, kristallinen Verbindung mit bitterem Geschmack konzentriert. 1899 wurde Acetaminophen als Metabolit von Acetanilid entdeckt. Diese Entdeckung wurde damals weitgehend ignoriert.

Im Jahr 1946 vergab das Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs einen Zuschuss an das Gesundheitsamt der Stadt New York, um die Probleme im Zusammenhang mit Analgetika zu untersuchen. Bernard Brodie und Julius Axelrod wurden beauftragt, zu untersuchen, warum Nicht-Aspirin-Mittel mit der Entwicklung von Methämoglobinämie, einer nicht tödlichen Blutkrankheit, in Verbindung gebracht wurden. Im Jahr 1948 brachten Brodie und Axelrod die Verwendung von Acetanilid mit Methämoglobinämie in Verbindung und stellten fest, dass die analgetische Wirkung von Acetanilid auf seinen aktiven Metaboliten Paracetamol zurückzuführen war. Sie sprachen sich für die Verwendung von Paracetamol aus, da es nicht die toxischen Wirkungen von Acetanilid hatte (Brodie und Axelrod 1948).

Das Produkt kam 1955 in den Vereinigten Staaten unter dem Markennamen „Tylenol“ in den Handel.“

Im Jahr 1956 kamen 500 mg Paracetamol-Tabletten in Großbritannien unter dem Markennamen „Panadol®“ in den Handel, hergestellt von Frederick Stearns & Co, einer Tochtergesellschaft der Sterling Drug Inc. Panadol® war ursprünglich verschreibungspflichtig, diente der Schmerz- und Fieberlinderung und wurde als „magenschonend“ beworben, da andere Schmerzmittel der damaligen Zeit Aspirin enthielten, ein bekannter Magenreizstoff. Im Juni 1958 kam eine Kinderformulierung, „Panadol Elixir®“, auf den Markt.

Im Jahr 1963 wurde Paracetamol in das britische Arzneibuch aufgenommen und erfreut sich seitdem großer Beliebtheit als nebenwirkungsarmes Analgetikum mit geringen Wechselwirkungen mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen.

Das US-Patent auf Paracetamol ist ausgelaufen und generische Versionen des Medikaments sind unter dem Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act von 1984 weithin verfügbar, obwohl bestimmte Tylenol-Präparate bis 2007 geschützt sind. Das am 3. September 1998 angemeldete US-Patent 6.126.967 wurde für „Paracetamolpartikel mit verlängerter Wirkstofffreisetzung“ erteilt.

Erhältliche Formen

„Panadol“, das in Europa, Asien, Australien und Ozeanien vermarktet wird, ist eine weit verbreitete Marke, die in über 80 Ländern verkauft wird. In Nordamerika wird Paracetamol in generischer Form oder unter einer Reihe von Handelsnamen verkauft: zum Beispiel „Tylenol“ (McNeil-PPC, Inc.), „Anacin-3“ und „Datril“. In einigen Formulierungen wird Paracetamol mit dem Opioid Codein kombiniert, manchmal auch als „Co-Codamol“ (BAN) bezeichnet. In den Vereinigten Staaten wird dies unter den Namen „Tylenol 1“, „Tylenol 2“, „Tylenol 3“ und „Tylenol 4“ vermarktet und ist nur auf Rezept erhältlich. In Großbritannien und in vielen anderen Ländern wird diese Kombination unter den Namen „Tylex CD“ und „Panadeine“ vermarktet. Andere Namen sind „Captin“, „Disprol“, „Dymadon“, „Fensum“, „Hedex“, „Mexalen“, „Nofedol“, „Pediapirin“ und „Perfalgan“. Acetaminophen wird auch mit Oxycodon kombiniert und in den USA als „Percocet“ vermarktet.

Es wird üblicherweise in Form von Tabletten, flüssiger Suspension oder Zäpfchen verabreicht. Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt 500 mg bis 1000 mg viermal täglich. Die empfohlene maximale Tagesdosis für Erwachsene beträgt 4 Gramm. Dosen über 150 mg/kg, oder 7,5 g für einen Erwachsenen, können zu Hepatotoxizität (Leberschäden) führen.

In den empfohlenen Dosen gilt Paracetamol als sicher für Kinder und Säuglinge sowie für Erwachsene.

Aufgrund der weiten Verbreitung von Paracetamol wird seine Wirksamkeit oft unterschätzt.

Wirkungsmechanismus

Acetaminophen wurde lange Zeit aufgrund der Strukturähnlichkeit ein ähnlicher Wirkmechanismus wie Aspirin unterstellt. Das heißt, es wurde angenommen, dass Paracetamol durch die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) die Produktion von Prostaglandinen reduziert, die an den Schmerz- und Fieberprozessen beteiligt sind.

Es gibt jedoch wichtige Unterschiede zwischen den Wirkungen von Aspirin und Paracetamol. Prostaglandine sind an der Entzündungsreaktion beteiligt, Paracetamol hat aber keine nennenswerte entzündungshemmende Wirkung. Darüber hinaus produziert die COX auch Thromboxane, die die Blutgerinnung fördern – Aspirin reduziert die Blutgerinnung, Paracetamol jedoch nicht. Schließlich haben Aspirin und die anderen NSAIDs im Allgemeinen schädliche Auswirkungen auf die Magenschleimhaut, wo Prostaglandine eine schützende Rolle spielen, aber Paracetamol ist sicher.

Während Aspirin als irreversibler Inhibitor von COX wirkt und direkt das aktive Zentrum des Enzyms blockiert, fanden Boutaud et al. (2002) heraus, dass Paracetamol COX indirekt blockiert und dass diese Blockade in Gegenwart von Peroxiden unwirksam ist. Dies könnte erklären, warum Paracetamol im zentralen Nervensystem und in Endothelzellen wirksam ist, nicht aber in Thrombozyten und Immunzellen, die hohe Konzentrationen an Peroxiden aufweisen.

Swierkosz et al. (2002) berichteten über Daten, die nahelegen, dass Paracetamol selektiv eine Variante des COX-Enzyms blockiert, die sich von den damals bekannten Varianten COX-1 und COX-2 unterscheidet. Dieses Enzym wird jetzt als COX-3 bezeichnet. Der genaue Wirkmechanismus ist noch wenig bekannt, aber zukünftige Forschungen könnten weitere Erkenntnisse über die Wirkungsweise liefern.

Metabolismus

Acetaminophen wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt, wo der größte Teil durch Konjugation mit Sulfat und Glucuronid zu inaktiven Verbindungen umgewandelt und dann über die Nieren ausgeschieden wird. Nur ein kleiner Teil wird über das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert. Die toxischen Wirkungen von Paracetamol sind auf einen kleinen alkylierenden Metaboliten (N-Acetyl-p-benzo-chinon-imin) zurückzuführen, nicht auf Paracetamol selbst oder einen der Hauptmetaboliten. Dieser toxische Metabolit reagiert mit Sulfhydrylgruppen. Bei üblichen Dosen wird es schnell entgiftet, indem es sich irreversibel mit der Sulfhydrylgruppe von Glutathion verbindet und ein ungiftiges Konjugat bildet, das schließlich über die Nieren ausgeschieden wird.

Schmerzbehandlung

Da die Ursachen und Auswirkungen von Schmerzen vielfältig sind, gibt es sowohl bei akuten als auch bei chronischen Schmerzen unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten. Die Einnahme eines schmerzstillenden Medikaments wie Paracetamol ist nur ein Ansatz, der allein oder in Zusammenarbeit mit anderen Behandlungen eingesetzt werden kann. „Alternative Medizin“ ist eine weit gefasste Kategorie, die Behandlungen (und vorbeugende Maßnahmen) umfasst, die im Allgemeinen als außerhalb der konventionellen westlichen Medizin stehend betrachtet werden, wie z. B. Akupunktur, Homöopathie, Naturheilkunde und Chiropraktik. Ayurveda ist ein medizinischer Ansatz, der in der vedischen Kultur verwurzelt ist. „Komplementärmedizin“ umfasst jene Behandlungen oder Therapien, die zusammen mit der konventionellen Medizin durchgeführt werden, wie z. B. die Verwendung von Akupunktur zur Schmerzlinderung bei Operationen anstelle von Anästhetika. „Ganzheitliche Medizin“ (Geist und Körper) strebt danach, den ganzen Menschen zu behandeln, indem sie neben dem physischen Körper oder den Organen, an denen die Symptome auftreten, auch die mentalen, emotionalen und spirituellen Aspekte beachtet. Sie umfasst Behandlungen wie Hypnose, Meditation, Entspannungstechniken und Visualisierung. Behandlungen, die sich auf die körpereigenen Heilkräfte stützen, können in die Kategorie „Naturheilkunde“ eingeordnet werden und umfassen pflanzliche Heilmittel sowie Diät- und Wassertherapien.

Der Verstand kann ein mächtiges Werkzeug, wenn nicht sogar das mächtigste Werkzeug, im Umgang mit Schmerzen sein. Manche Menschen lernen sogar, sich einer Operation ohne Narkose zu unterziehen. Darüber hinaus können Schmerzen manchmal auf eine Uneinigkeit zwischen Körper und Geist zurückgeführt werden, wie z.B. Kopfschmerzen, die auftreten, wenn eine Person mit einer Aktivität beschäftigt ist, sich aber auf etwas völlig anderes oder weit entferntes konzentriert und sich Sorgen macht. Daher ist es wichtig, bei der Behandlung von Schmerzen die inneren Aspekte des Menschseins zu berücksichtigen.

Die Ursache von Schmerzen zu verstehen, ist grundlegend für den Umgang mit dem Problem. Schmerz ist ein Wegweiser für eine Disharmonie im Körper. Der Einsatz von schmerzstillenden Medikamenten zur Maskierung der Symptome, ohne die Ursache anzugehen, kann zu chronischen Zuständen führen. Wichtig ist auch, vorbeugende Maßnahmen zu ergreifen, bevor der Schmerz auftritt, oder die Symptome frühzeitig zu erkennen und dem Problem zuvorzukommen.

Toxizität

Übersicht

Acetaminophen hat einen engen therapeutischen Index. Das bedeutet, dass die übliche Dosis nahe an der Überdosis liegt, was es zu einer relativ gefährlichen Substanz macht.

Acetaminophen kann in Einzeldosen über 10 Gramm oder in chronischen Dosen über 5 Gramm pro Tag bei einem gut ernährten Nicht-Konsumenten von Alkohol oder über 4 Gramm pro Tag bei einem schlecht ernährten Konsumenten von Alkohol erhebliche Schäden an der Leber verursachen. Ohne rechtzeitige Behandlung kann eine Paracetamol-Überdosis innerhalb weniger Tage zu Leberversagen und Tod führen. Aufgrund der breiten rezeptfreien Verfügbarkeit des Medikaments wird es manchmal bei Selbstmordversuchen eingesetzt.

Acetaminophen sollte nicht nach Alkoholkonsum eingenommen werden, da die Leber, wenn sie mit dem Alkoholabbau beschäftigt ist, Acetaminophen nicht richtig entsorgen kann, was das Risiko einer Hepatotoxizität erhöht.

Bei verantwortungsvollem Gebrauch ist Acetaminophen eines der sichersten Medikamente, die zur Analgesie zur Verfügung stehen. Dem Medikament fehlt die Wirkung auf das Cyclooxygenase-System, so dass es im Gegensatz zu NSAIDs keine Schäden an Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm verursacht. Außerdem können Patienten mit Nierenerkrankungen Paracetamol einnehmen, während NSAIDs bei bestimmten Patienten akutes Nierenversagen verursachen können. Paracetamol hat auch keine Probleme mit Arzneimittelinteraktionen. Die analgetische Potenz ist bei nicht-entzündlichen Zuständen gleichwertig zu NSAIDs, solange die Dosis von Paracetamol angemessen ist. Ein Gramm Paracetamol dreimal täglich ist äquivalent zur Analgesie durch NSAIDs, zum Beispiel bei Osteoarthritis. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amitriptylin, 50 mg zweimal täglich, ist die Kombination genauso wirksam wie Paracetamol mit Codein, verliert aber nicht mit der Zeit die Wirksamkeit als Analgetikum, wie es bei chronischer Verabreichung von Narkotika der Fall ist. Im Gegensatz zu Aspirin trägt Paracetamol nicht zum Risiko des Reye-Syndroms bei Kindern mit viralen Erkrankungen bei. Diese Faktoren haben Paracetamol zum Analgetikum der Wahl bei leichten und mittleren Schmerzen für Patienten in Krankenhäusern gemacht und machen es zum führenden Analgetikum für die ambulante Anwendung.

Acetaminophen ist extrem giftig für Katzen und sollte ihnen unter keinen Umständen gegeben werden. Bei Verdacht auf Verschlucken sollte sofort ein Tierarzt zur Dekontamination aufgesucht werden.

Mechanismus der Toxizität

Wie bereits erwähnt, wird Paracetamol größtenteils durch Konjugation mit Sulfat und Glucuronid zu inaktiven Verbindungen umgewandelt, wobei ein kleiner Teil über das Cytochrom P450-Enzymsystem metabolisiert wird. Das Cytochrom-P450-System oxidiert Acetaminophen zu einem hochreaktiven Zwischenmetaboliten, dem N-Acetyl-p-Benzochinon-Imin (NAPQI). Unter normalen Bedingungen wird NAPQI durch Konjugation mit Glutathion entgiftet.

Bei Paracetamol-Toxizität sind die Sulfat- und Glucuronidwege gesättigt, und es wird mehr Paracetamol in das Cytochrom-P450-System geschleust, um NAPQI zu produzieren. In der Folge sind die hepatozellulären Glutathionvorräte erschöpft und NAPQI kann frei mit zellulären Membranmolekülen reagieren, was zu einer weit verbreiteten Schädigung und zum Absterben von Hepatozyten führt, was klinisch zu einer akuten Lebernekrose führt. In Tierversuchen müssen 70 Prozent des hepatischen Glutathions aufgebraucht sein, bevor Hepatotoxizität auftritt.

Risikofaktoren für Toxizität

Die toxische Dosis von Paracetamol ist sehr variabel. Bei Erwachsenen haben Einzeldosen über 10 Gramm oder 140 mg/kg eine begründete Wahrscheinlichkeit, Toxizität zu verursachen. Bei Erwachsenen haben Einzeldosen von mehr als 25 Gramm ein hohes Risiko für eine tödliche Wirkung. Toxizität kann auch auftreten, wenn mehrere kleinere Dosen innerhalb von 24 Stunden diese Werte überschreiten, oder sogar bei chronischer Einnahme kleinerer Dosen. Allerdings führt eine unbeabsichtigte Paracetamol-Überdosierung bei Kindern nur selten zu Krankheit oder Tod. Dies kann zum Teil auf das unreife Cytochrom P450 (CYP)-Enzymsystem bei Kindern zurückzuführen sein. Übermäßiger Alkoholkonsum kann die Leberfunktion beeinträchtigen und die potenzielle Toxizität von Paracetamol erhöhen. Aus diesem Grund werden bei Kater andere Analgetika wie Aspirin oder Ibuprofen empfohlen.

Einige Personen sind anfälliger für Hepatotoxizität, wobei toxische Dosen bereits ab 4 g/Tag und der Tod bereits ab 6 g/Tag eintreten können. Fasten ist ein Risikofaktor, möglicherweise wegen der Erschöpfung der hepatischen Glutathionreserven. Es ist gut dokumentiert, dass die gleichzeitige Anwendung des CYP2E1-Induktors Isoniazid das Risiko einer Hepatotoxizität erhöht, obwohl unklar ist, ob die CYP2E1-Induktion in diesem Fall mit der Hepatotoxizität zusammenhängt (Crippin 1993; Nolan et al. 1994). Auch chronischer Alkoholismus, der ebenfalls CYP2E1 induziert, erhöht bekanntermaßen das Risiko einer Acetaminophen-induzierten Hepatotoxizität (Zimmerman & Maddrey 1995). Die gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln, die CYP-Enzyme induzieren, wie z. B. Antiepileptika (einschließlich Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate usw.), wurde ebenfalls als Risikofaktor beschrieben.

Symptome und Schäden

Individuen, die eine Überdosis Paracetamol eingenommen haben, zeigen in der Regel in den ersten 24 Stunden keine spezifischen Symptome. Obwohl Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Diaphorese anfangs häufig auftreten, klingen diese Symptome nach einigen Stunden ab. Nach Abklingen dieser unspezifischen Symptome fühlen sich die Betroffenen in der Regel besser und glauben vielleicht, dass das Schlimmste vorbei ist. Wenn eine toxische Dosis absorbiert wurde, entwickelt die Person nach diesem kurzen Gefühl des relativen Wohlbefindens ein offenes Leberversagen. Bei massiven Überdosierungen können Koma und metabolische Azidose vor dem Leberversagen auftreten.

Die Schädigung tritt im Allgemeinen in den Hepatozyten auf, da diese das Paracetamol verstoffwechseln. Es kann aber auch ein akutes Nierenversagen auftreten. Dieses wird in der Regel entweder durch ein hepatorenales Syndrom oder ein Multisystemorganversagen verursacht. Akutes Nierenversagen kann auch die primäre klinische Manifestation der Toxizität sein. In diesen Fällen ist es möglich, dass der toxische Metabolit mehr in den Nieren als in der Leber gebildet wird.

Die Prognose von Paracetamol variiert in Abhängigkeit von der Dosis und der entsprechenden Behandlung. In einigen Fällen führt eine massive Lebernekrose zu einem fulminanten Leberversagen mit den Komplikationen Blutung, Hypoglykämie, Nierenversagen, hepatische Enzephalopathie, Hirnödem, Sepsis, Multiorganversagen und Tod innerhalb weniger Tage. In vielen Fällen kann die Lebernekrose ihren Lauf nehmen, die Leberfunktion kann zurückkehren, und der Patient kann überleben, wobei sich die Leberfunktion innerhalb weniger Wochen wieder normalisiert.

Diagnose

Anzeichen einer Lebertoxizität können sich innerhalb von ein bis vier Tagen entwickeln, obwohl sie in schweren Fällen bereits nach 12 Stunden auftreten können. Eine Empfindlichkeit des rechten oberen Quadranten kann vorhanden sein. Laboruntersuchungen können Anzeichen einer massiven Lebernekrose mit erhöhter Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Transaminase (ALT), Bilirubin und verlängerten Gerinnungszeiten (insbesondere erhöhter Prothrombinzeit) zeigen. Wenn nach einer Paracetamol-Überdosierung AST und ALT 1000 IU/L überschreiten, kann eine Paracetamol-induzierte Hepatotoxizität diagnostiziert werden. Die AST- und ALT-Werte können jedoch 10.000 IU/L überschreiten. Im Allgemeinen ist die AST bei Acetaminophen-induzierter Hepatotoxizität etwas höher als die ALT.

Es sind Nomogramme verfügbar, die das Risiko einer Toxizität basierend auf der Serumkonzentration von Acetaminophen bei einer bestimmten Anzahl von Stunden nach der Einnahme abschätzen. Um das Risiko einer möglichen Hepatotoxizität zu bestimmen, sollte der Paracetamolspiegel entlang des Standard-Nomogramms verfolgt werden. Ein Paracetamolspiegel, der in den ersten vier Stunden nach der Einnahme bestimmt wird, kann die Menge im System unterschätzen, da Paracetamol möglicherweise noch aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert wird. Es wird nicht empfohlen, die erste Entnahme des Paracetamolspiegels zu verzögern, um dies zu berücksichtigen, da die Anamnese in diesen Fällen oft schlecht ist und ein toxischer Spiegel zu jedem Zeitpunkt ein Grund ist, das Antidot zu geben. (Siehe unten.)

Behandlung

Die Behandlung einer unkomplizierten Paracetamol-Überdosierung besteht, wie bei jeder anderen Überdosierung auch, in einer gastrointestinalen Dekontamination. Darüber hinaus spielt die Gabe von N-Acetylcystein (NAC) (entweder intravenös oder oral) eine wichtige Rolle. Bei der gastrointestinalen Dekontamination mit Magenspülung und/oder Aktivkohlegabe besteht ein erheblicher Ermessensspielraum für den Arzt. Die Resorption von Paracetamol aus dem Gastrointestinaltrakt ist unter normalen Umständen innerhalb von zwei Stunden abgeschlossen. Dies ist etwas verlangsamt, wenn es mit der Nahrung eingenommen wird. Ipecac spielt bei einer Paracetamol-Überdosierung keine Rolle, da das dadurch ausgelöste Erbrechen die effektive Verabreichung von Aktivkohle und (oralem) NAC verzögert. Eine Magenspülung ist innerhalb der ersten zwei bis vier Stunden nach Paracetamol-Einnahme hilfreich.

Aktivkohle ist oft hilfreicher als eine Magenspülung. Aktivkohle absorbiert Paracetamol gut und reduziert daher die gastrointestinale Absorption. Die Verabreichung von Aktivkohle birgt auch ein geringeres Aspirationsrisiko als eine Magenspülung. Früher gab es Zurückhaltung bei der Verabreichung von Aktivkohle bei Paracetamol-Überdosierung, weil man befürchtete, dass auch NAC absorbiert werden könnte. Studien haben gezeigt, dass nicht mehr als 39 Prozent des oralen NAC absorbiert werden, wenn sie zusammen verabreicht werden. Andere Studien haben gezeigt, dass Aktivkohle für das klinische Ergebnis von Vorteil zu sein scheint. Es gibt eine einheitliche Vereinbarung über die Verabreichung von Aktivkohle innerhalb der ersten vier Stunden einer Paracetamol-Überdosierung; die Verabreichung von Aktivkohle nach den ersten vier Stunden ist eine klinische Beurteilung und wird als gutartige Therapie angesehen. Wenn der Verdacht besteht, dass andere Medikamente mit dem Paracetamol eingenommen wurden, sollte Aktivkohle verabreicht werden. Es gibt widersprüchliche Empfehlungen darüber, ob die Dosierung von oralem NAC nach der Verabreichung von Aktivkohle geändert werden sollte, und sogar, ob die Dosierung von NAC überhaupt geändert werden muss.

NAC wirkt vermutlich durch die Bereitstellung von Sulfhydrylgruppen, die mit dem toxischen Metaboliten reagieren, so dass dieser die Zellen nicht schädigt. Wenn NAC innerhalb von acht Stunden nach der Einnahme gegeben wird, verhindert es zuverlässig die Toxizität. Wird NAC mehr als acht Stunden nach Paracetamol-Einnahme begonnen, nimmt die Wirksamkeit stark ab, weil die Kaskade der toxischen Ereignisse in der Leber bereits begonnen hat, und das Risiko einer akuten Lebernekrose und des Todes steigt dramatisch an.

Orales NAC (in den USA unter dem Namen „Mucomyst®“ erhältlich) ist ein sicheres Medikament, ist bei Paracetamol-Überdosierung während der Schwangerschaft indiziert, und lebensbedrohliche Nebenwirkungen treten nicht auf. Die Empfehlung des Herstellers lautet, die Verabreichung zu vermeiden, wenn eine Enzephalopathie vorliegt, da die theoretische Sorge besteht, dass es die Enzephalopathie verschlimmern könnte. Intravenöses NAC ist außerhalb der Vereinigten Staaten von Amerika kommerziell erhältlich (unter dem Namen „Parvolex®“). Anfang 2004 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration ein pyrogenfreies NAC-Präparat (Acetadote) für die kontinuierliche intravenöse Infusion über 20 Stunden (Gesamtdosis 300 mg/kg) bei Patienten zugelassen, die innerhalb von zehn Stunden nach der Ingestion vorgestellt werden. Diese Formulierung wird bereits seit Jahren in anderen Ländern, darunter Australien, Kanada und Großbritannien, erfolgreich eingesetzt. Die empfohlene Verabreichung umfasst die Infusion einer 150 mg/kg-Ladedosis über 15 Minuten, gefolgt von einer 50 mg/kg-Infusion über vier Stunden; die letzten 100 mg/kg werden über die verbleibenden 16 Stunden des Protokolls infundiert. Die orale Formulierung kann auch von einem Krankenhausapotheker für die intravenöse Anwendung verdünnt und filtersterilisiert werden. Sie ist eine gute Option bei Patienten, die enterales NAC nicht vertragen oder bei denen eine enterale Einnahme kontraindiziert ist. Intravenöses NAC wird mit allergischen Reaktionen wie Anaphylaxie und Bronchospasmus in Verbindung gebracht.

In der klinischen Praxis, wenn der Patient sich mehr als acht Stunden nach der Paracetamol-Überdosis vorstellt, dann ist Aktivkohle wahrscheinlich nicht sinnvoll, und NAC sollte sofort begonnen werden. Bei früheren Präsentationen kann der Arzt Aktivkohle verabreichen, sobald der Patient eintrifft, mit der Gabe von NAC beginnen und auf den Paracetamolspiegel aus dem Labor warten. Wenn der Patient weniger als acht Stunden nach einer Paracetamol-Überdosierung eintrifft, ist das Risiko einer schweren Hepatotoxizität selten. Wenn wiederholte Dosen von Aktivkohle aufgrund eines anderen eingenommenen Medikaments indiziert sind, dann sollten die nachfolgenden Dosen von Aktivkohle und NAC alle zwei Stunden gestaffelt werden. NAC ist am wirksamsten, wenn es früh gegeben wird, hat aber auch noch positive Effekte, wenn es erst 48 Stunden nach der Einnahme von Paracetamol gegeben wird.

Im Allgemeinen wird orales NAC als 140 mg/kg Ladedosis enterisch gegeben, gefolgt von 70 mg/kg alle vier Stunden für 17 weitere Dosen. NAC kann wegen seines Geschmacks und seiner Tendenz, Übelkeit und Erbrechen zu verursachen, schwierig zu verabreichen sein. Um die Verträglichkeit zu maximieren, kann es von den handelsüblichen 10- oder 20-prozentigen Lösungen auf eine 5-prozentige Lösung verdünnt werden.

Baseline-Laboruntersuchungen sollten Bilirubin, AST, ALT und Prothrombinzeit (mit INR) umfassen. Die Untersuchungen sollten mindestens täglich wiederholt werden. Sobald festgestellt wurde, dass eine potenziell toxische Überdosierung vorliegt, muss NAC für die gesamte Dauer des 17-Dosen-Schemas fortgesetzt werden, auch nachdem der Paracetamolspiegel im Blut nicht mehr nachweisbar ist. Wenn sich ein Leberversagen entwickelt, sollte NAC über die 17 Standarddosen hinaus fortgesetzt werden, bis sich die Leberfunktion verbessert oder der Patient eine Lebertransplantation erhält.

Die Sterblichkeitsrate bei Paracetamol-Überdosierung beginnt zwei Tage nach der Einnahme zu steigen, erreicht am vierten Tag ein Maximum und nimmt dann allmählich ab. Patienten mit schlechtem Verlauf sollten frühzeitig identifiziert und in ein Zentrum verlegt werden, das eine Lebertransplantation durchführen kann.

Die Überdosierung ist der bedrohlichste Indikator für eine wahrscheinliche Sterblichkeit und die Notwendigkeit einer Transplantation. Eine Sterblichkeitsrate von 95 Prozent ohne Transplantation wurde bei Patienten berichtet, die einen dokumentierten pH-Wert von weniger als 7,30 hatten.

Andere Indikatoren für eine schlechte Prognose sind Niereninsuffizienz, hepatische Enzephalopathie des Grades drei oder schlechter, eine deutlich erhöhte Prothrombinzeit oder ein Anstieg der Prothrombinzeit von Tag drei auf Tag vier. Eine Studie hat gezeigt, dass ein Faktor-V-Spiegel von weniger als 10 Prozent des Normalwerts eine schlechte Prognose anzeigt (91 Prozent Mortalität), während ein Verhältnis von Faktor VIII zu Faktor V von weniger als 30 eine gute Prognose anzeigt (100 Prozent Überleben).

• Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, L. J. Marnett, and J. A. Oates. 2002. Determinanten der zellulären Spezifität von Acetaminophen als Inhibitor von Prostaglandin H2-Synthasen. Proceedings of the National Academy of Sciences 99(10): 7130-35. PMID 12011469. Full text. Retrieved February 11, 2016.
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