American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Eine Pille macht dich größer, und eine Pille macht dich klein, und die, die Mutter dir gibt, machen überhaupt nichts

-Jefferson Airplane, „White Rabbit“

In einem Editorial mit dem Titel „Mycobacterium avium disease: Endlich ein Fortschritt“, beschreibt Dr. Joe Bates beschrieb die Makrolid-Therapie für Mycobacterium avium complex (MAC) Lungenerkrankungen als „den wichtigsten Fortschritt, der in mehr als 30 Jahren bei der Behandlung von MAC-Lungenerkrankungen gemacht wurde“ (1). Leider hat sich dieser anfängliche Enthusiasmus mit den nachfolgenden Erfahrungen etwas abgeschwächt. Es gibt mehrere Gründe für die Schwierigkeiten bei der Behandlung der MAC-Lungenerkrankung, aber ein wiederkehrender und beunruhigender Verdacht ist, dass nicht nur die Medikamente selbst von Natur aus mikrobiologisch inadäquat sind, sondern dass wir sie auch nicht optimal einsetzen.

In dieser Ausgabe des Journals untersuchen van Ingen und Kollegen (S. 559-565) einige faszinierende und potenziell korrigierbare Faktoren im Zusammenhang mit der MAC-Medikamentenverabreichung, die das Ansprechen auf die MAC-Behandlung günstig beeinflussen könnten (2). Die Autoren werteten 531 pharmakokinetische Analysen aus, die bei 481 Patienten durchgeführt wurden, die bei einer MAC-Lungenerkrankung Behandlungsschemata auf der Basis von Multidrug-Makroliden erhielten. Sie fanden heraus, dass die Serumspitzenkonzentrationen (Cmax) häufig unterhalb des Zielbereichs für Ethambutol, Clarithromycin und Azithromycin lagen und dass die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin zu einer weiteren Verringerung der Cmax für die Makrolide und insbesondere für Clarithromycin führte. Indizes, die traditionell mit bakterizider Aktivität assoziiert werden, wie z. B. das Verhältnis zwischen Cmax und Fläche unter der Kurve (AUC), wurden bei keinem Medikament im Behandlungsschema erreicht. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die derzeit empfohlenen Behandlungsschemata für MAC-Lungenerkrankungen mit niedrigen Konzentrationen von Schlüsselmedikamenten, einschließlich Makroliden, verbunden sind und dass dies zumindest teilweise die schlechten Ergebnisse der derzeit empfohlenen Behandlungsschemata für MAC erklären könnte. Wenn dies zutrifft, ist die wichtigste Frage, die dieser Artikel aufwirft, ob eine Manipulation der Medikamentendosierung zur Abschwächung von Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und zur Optimierung pharmakodynamischer Indizes die Therapieergebnisse bei der MAC-Lungenerkrankung verbessern kann.

Eine wichtige Annahme, auf der die Schlussfolgerungen dieser Studie beruhen, ist, dass antimikrobielle minimale Hemmkapazitäten (MICs) für MAC klinisch bedeutsam sind, das Ansprechen auf antimikrobielle Wirkstoffe in vivo vorhersagen und als Richtschnur für die therapeutische Auswahl bei MAC-Erkrankungen dienen können. Bislang wurde diese Annahme für MAC-Erkrankungen nur für Clarithromycin und Azithromycin bestätigt (3-7). Studien haben durchweg keine Korrelation zwischen der In-vitro-MHK für Rifampin, Ethambutol und Streptomycin für MAC und dem In-vivo-Ansprechen von Patienten auf diese Medikamente im Rahmen einer Multidrug-Therapie gezeigt (5-7). Diese Beobachtung hebt den wichtigsten Unterschied zwischen den Ansätzen zur Behandlung von MAC und Tuberkulose (TB) hervor. Sich bei der Festlegung von Behandlungsschemata auf In-vitro-Empfindlichkeitsdaten für MAC-Isolate zu verlassen, bringt potenziell wenig Nutzen und kann in einigen Fällen sogar zu einer schädlichen Medikamentenwahl führen (8). Darüber hinaus gibt es keine standardisierten MHK-„Cutoffs“ oder „Breakpoints“ für andere Medikamente als Clarithromycin, um in vivo „Empfindlichkeit“ oder „Resistenz“ gegen MAC zu bestimmen. Diese Begriffe haben daher im Kontext der MAC-Lungenerkrankung für andere Medikamente als Makrolide bestenfalls eine begrenzte Bedeutung.

Die Erklärung(en) für dieses Phänomen ist noch wenig bekannt. In einer prägnanten und eleganten Übersicht über die Faktoren der Antibiotikaresistenz bei nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM) stellen Van Ingen und Mitarbeiter fest: „Natürliche Arzneimittelresistenz bestimmt einen großen Teil der Multiresistenz, die bei NTM alltäglich ist. Diese Multiresistenz ist wiederum eine wahrscheinliche Erklärung für die begrenzte Wirksamkeit der aktuellen Behandlungsschemata für NTM-Erkrankungen… . Außerdem gibt es für die meisten Medikamente keine klare Korrelation zwischen der In-vitro-Aktivität und dem Behandlungsergebnis in vivo“ (9). Ein weiterer erschwerender Faktor bei der MAC-Therapie ist die Abhängigkeit von Multidrug-Schemata, die bekanntermaßen mit signifikanten Medikamenten-Interaktionen einhergehen, wodurch es schwierig ist, den Wirksamkeitsbeitrag der einzelnen Medikamente und ihre individuelle Korrelation mit In-vitro-Parametern wie der MHK zu bestimmen. Die einzigen veröffentlichten Monotherapiestudien für MAC-Lungenerkrankungen wurden mit Clarithromycin und Azithromycin durchgeführt, obwohl die Korrelation mit der In-vitro-Aktivität der Makrolide auch bei Multidrug-Schemata einschließlich Rifampin bestehen bleibt (3-7). Es wurden keine derartigen Monotherapiestudien mit Rifampin oder Ethambutol bei pulmonaler MAC-Erkrankung durchgeführt, was es schwierig macht, der MHK eines der beiden Medikamente eine in vivo Bedeutung zuzuordnen. Darüber hinaus ist es wahrscheinlich, dass die Wirksamkeit einzelner Medikamente in mehrere und gegensätzliche Richtungen beeinflusst werden kann, wenn sie in Multidrogen-Schemata dosiert werden. Obwohl beispielsweise die Ethambutol-Blutspiegel in Rifampin-haltigen Regimen gesenkt werden können, wodurch Ethambutol potenziell weniger wirksam wird, können die beiden Medikamente in vitro einen Synergismus bei der Abtötung von MAC zeigen, ein Synergismus, der theoretisch die für die Wirksamkeit ausreichenden Ethambutol-Spiegel in vivo senken könnte (10). Wie diese Effekte bei Patienten mit NTM-Lungenerkrankungen ausgeglichen werden, ist derzeit noch nicht klar.

Wenn die MHKs nicht als Richtschnur für die Therapie herangezogen werden können, welche Bedeutung haben dann die pharmakodynamischen Zielparameter, die vermutlich mit einer längeren Expositionszeit von MAC gegenüber Antibiotika-Konzentrationen oberhalb der MHK verbunden sind? Wenn z. B. Patienten mit gleicher Wahrscheinlichkeit auf Ethambutol-haltige Multimedikation ansprechen (oder nicht), unabhängig davon, ob ihre MHK für Ethambutol niedrig oder hoch ist, sind dann die Cmax-, Cmax/MIC- oder AUC/MIC-Werte für Ethambutol relevant und/oder aussagekräftig? Wie bei den MHKs selbst ist es ungewiss, ob unzureichende oder suboptimale pharmakodynamische Indizes mit einem Behandlungsversagen oder umgekehrt zufriedenstellende pharmakologische Parameter mit einem Behandlungserfolg assoziiert sind. Die Einbeziehung dieser Art von Ergebnisdaten in die vorliegende Studie wäre von großem Interesse gewesen.

Es gibt jedoch begrenzte klinische Daten, die die Idee unterstützen, dass eine Dosisanpassung bei MAC-Lungenerkrankungen die Behandlungsergebnisse verbessern kann. Kobashi und Kollegen zeigten kürzlich, dass eine Erhöhung der Clarithromycin-Dosis von ca. 500 mg/Tag auf 800 mg/Tag in Makrolid-basierten Multidrug-Schemata das mikrobiologische Ergebnis bei Patienten mit MAC-Lungenerkrankung signifikant verbesserte. Makrolid-Wirkstoffspiegel und pharmakodynamische Daten wurden für die Patienten in dieser Studie nicht bereitgestellt (7). Es ist vielleicht nicht überraschend, dass diese scheinbare Bestätigung der aktuellen Studie mit dem einen Medikament festgestellt wurde, dessen In-vitro-MHK mit dem Ansprechen auf die Behandlung in vivo korreliert (2, 7).

Die Analogien zwischen MAC- und TB-Therapie sind begrenzt, können irreführend sein und sind mit Vorbehalten behaftet, aber ein paar Punkte sind vielleicht relevant. Obwohl es eine unumstößliche Wahrheit ist, dass die In-vitro-MHKs die In-vivo-„Anfälligkeit“ und „Resistenz“ für TB sinnvoll vorhersagen, wurde nicht prospektiv gezeigt, dass die Einhaltung, geschweige denn die Optimierung, der in dieser Studie verwendeten pharmakodynamischen Parameter für eine erfolgreiche Behandlung von medikamentenempfänglicher TB notwendig ist. Bei der Behandlung von TB gibt es offensichtlich andere Faktoren als die In-vitro-MHKs, wie die postantibiotische Wirkung und die intrazellulären Medikamentenkonzentrationen, die eine erfolgreiche intermittierende Therapie mit nur einmal wöchentlicher Medikamentengabe ermöglichen (11). Auf der Grundlage der aktuellen Dosierungsrichtlinien ist es auch sehr offensichtlich, dass viele Patienten mit Rifampin funktionell „unterdosiert“ sind und dennoch irgendwie eine erfolgreiche TB-Therapie erreichen. Der Punkt ist, dass Annahmen über Wirkstoffkonzentrationen und MHKs zwar in einigen Situationen relevant sind, aber nicht notwendigerweise auf die Behandlung von mykobakteriellen Erregern, einschließlich Tuberkulose, extrapoliert werden können, die Merkmale aufweisen, die nicht mit der Behandlung anderer Erreger übereinstimmen oder analog sind.

Die Hypothese dieser Studie ist, dass Dosierungsanpassungen, im Allgemeinen höhere Dosen als die derzeit verwendeten, und der Austausch von Wirkstoffen, z. B. von Rifampin gegen Rifabutin, die pharmakodynamischen Eigenschaften dieser Wirkstoffe und damit das Behandlungsergebnis verbessern könnten. Es ist bemerkenswert, dass ein wesentlicher Faktor, der die aktuellen Behandlungsrichtlinien der American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America für die MAC-Lungenerkrankung beeinflusst hat, die häufigen Toxizitäten und Medikamentenunverträglichkeiten waren, die bei Patienten mit MAC-Lungenerkrankung vor allem bei hohen Makroliddosen und der Einbeziehung von Rifabutin anstelle von Rifampin in Multidrug-Schemata auftraten (10). Diese Toxizitäten sind nicht selten, besonders bei älteren Menschen, und es ist wahrscheinlich, dass die Eingriffe und Anpassungen, die notwendig wären, um das pharmakologische Profil dieser Medikamente ausreichend zu verbessern, um einen therapeutischen Unterschied zu machen, nicht praktikabel oder erreichbar sind.

Sind die Ergebnisse der MAC-Lungenerkrankung mit der „Standard“-Makrolidtherapie häufig enttäuschend? Eindeutig ja. Gibt es wichtige Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten, insbesondere zwischen den Rifamycinen und den Makroliden, die die Medikamentenspiegel deutlich senken? Eindeutig ja. Können wir eingreifen, um die pharmakodynamischen Parameter der MAC-Behandlungsmedikamente zu verbessern? Sehr wahrscheinlich. Wird die Manipulation von MAC-Medikamentendosierungen und Dosierungsschemata zur Optimierung der pharmakodynamischen Indizes die Ergebnisse der Therapie der MAC-Lungenerkrankung verbessern? „Go ask Alice, I think she’ll know“ (Jefferson Airplane, „White Rabbit“); was ein Glück ist, denn wir wissen es nicht. Wie besprochen, gibt es triftige Gründe für Skepsis bezüglich einer positiven Antwort auf diese Frage, aber es muss hervorgehoben werden, dass die Ergebnisse der Autoren zumindest einen potenziellen Weg zur Kontrolle der Behandlungsergebnisse bei MAC-Lungenerkrankungen für den Kliniker unterstützen, der mit frustrierend begrenzten Behandlungsmöglichkeiten und den Besonderheiten der MAC-Behandlung im Allgemeinen konfrontiert ist. Die endgültige Antwort wird eine prospektive Studie zur Therapie der MAC-Lungenerkrankung mit Manipulation der Medikamentendosis zur Optimierung der pharmakodynamischen Parameter und anschließender Auswertung der Behandlungsergebnisse bringen. Angesichts des Mangels an bisheriger finanzieller Unterstützung für NTM-Behandlungsstudien müssen wir unsere Hoffnungen auch auf das Auftauchen von antimikrobiellen Wirkstoffen mit besserer Aktivität gegen MAC setzen.

„Es wäre so schön, wenn zur Abwechslung mal etwas Sinn machen würde“ (12). Eindeutig ja.

	Bates JH. Mycobacterium avium disease: Endlich ein Fortschritt . Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1737-1738. Abstract, Medline, Google Scholar
	van Ingen J, Egelund EF, Levin A, Totten SE, Boeree MJ, Mouton JW, Aarnoutse RE, Heifets LB, Peloquin CA, Daley CL. Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Behandlung von pulmonalen Mycobacterium avium complex Erkrankungen. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:559-565. Abstract, Medline, Google Scholar
	Wallace RJ, Brown BA, Griffith DE, Girard WM, Murphy DT, Onyi GO, Steingrube VA, Mazurek GH. Initiale Clarithromycin-Monotherapie bei Mycobacterium avium-intracellulare complex Lungenerkrankung. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1335-1341. Abstract, Medline, Google Scholar
	Griffith DE, Brown BA, Girard WM, Murphy DT, Wallace RJ. Azithromycin-Aktivität gegen Mycobacterium avium complex Lungenerkrankung bei Patienten, die nicht mit dem humanen Immundefizienz-Virus infiziert waren. Clin Infect Dis 1996;23:983-989. Crossref, Medline, Google Scholar
	Research Committee of the British Thoracic Society. Erste randomisierte Studie zur Behandlung von Lungenerkrankungen durch M avium intracellulare, M malmoense und M xenopi bei HIV-negativen Patienten: Rifampicin, Ethambutol und Isoniazid versus Rifampicin und Ethambutol. Thorax 2001;56:167-172. Crossref, Medline, Google Scholar
	Kobashi Y, Yoshida K, Miyashita N, Niki Y, Oka M. Relationship between clinical efficacy of treatment of pulmonary Mycobacterium avium complex disease and drug-sensitivity testing of Mycobacterium avium complex isolates. J Infect Chemother 2006;12:195-202. Crossref, Medline, Google Scholar		Kobashi Y, Abe M, Mouri K, Obase Y, Kato S, Oka M. Relationship between clinical efficacy for pulmonary MAC and drug-sensitivity test for isolated MAC in a recent 6-year period. J Infect Chemother 2012;18:436-443. Crossref, Medline, Google Scholar
	Griffith DE, Brown-Elliott BA, Langsjoen B, Zhang Y, Pan X, Girard W, Nelson K, Caccitolo J, Alvarez J, Shepherd S, et al. Klinische und molekulare Analyse der Makrolid-Resistenz bei Mycobacterium avium complex Lungenerkrankung. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:928-934. Abstract, Medline, Google Scholar
	van Ingen J, Boeree MJ, van Soolingen D, Mouton JW. Resistenzmechanismen und Medikamentenempfindlichkeitstests von nichttuberkulösen Mykobakterien. Drug Resist Updat 2012;15:149-161. Crossref, Medline, Google Scholar
	Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F, Holland SM, Horsburgh R, Huitt G, Iademarco MF, et al.ATS Mycobacterial Diseases Subcommittee; American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Eine offizielle ATS/IDSA-Erklärung: Diagnose, Behandlung und Prävention nichttuberkulöser mykobakterieller Erkrankungen . Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416. Abstract, Medline, Google Scholar
	American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America. Behandlung der Tuberkulose. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:603-662. Abstract, Medline, Google Scholar
	Lewis Carroll. Alice’s adventures in Wonderland. London: McMillan and Co.; 1865.