Die meisten Fälle von Antibiotika-assoziierter Diarrhö können in zwei Kategorien eingeteilt werden: Fälle, in denen Clostridium difficile beteiligt ist, und Fälle, in denen kein mutmaßlicher Erreger oder anerkannter pathophysiologischer Mechanismus erkannt wird. Die Besiedlung mit Clostridium difficile führt zu einem Spektrum von Zuständen, das von einer asymptomatischen Ansteckung bis hin zu einer tödlichen pseudomembranösen Kolitis reicht: Clostridium difficile ist in praktisch allen Fällen von pseudomembranöser Kolitis und in bis zu 25 % der Fälle von Antibiotika-assoziierter Diarrhö ohne Kolitis involviert. Clindamycin ist berüchtigt für seine Neigung, eine C-difficile-Kolitis auszulösen, aber in der gegenwärtigen Praxis sind Breitspektrum-Penicilline und Cephalosporine die am häufigsten involvierten Wirkstoffe, was ihre weit verbreitete Anwendung widerspiegelt. Die Behandlung umfasst die Beendigung oder Änderung der antimikrobiellen Therapie, wenn dies möglich ist, die Bereitstellung von unterstützender Pflege und eine spezifische Therapie, die auf die Eradikation von C. difficile abzielt, wenn die Symptome schwer oder anhaltend sind oder wenn die antibiotische Therapie nicht sicher abgesetzt werden kann. Orales Metronidazol oder Vancomycin sind bei unkomplizierter Erkrankung gleichermaßen wirksam; die optimale Therapie bei schwerer Erkrankung ist nicht bekannt. Rezidive treten in bis zu 15 % der Fälle auf und können nicht genau vorhergesagt oder verhindert werden.