Aranesp

Nebenwirkungen

Die folgenden klinisch bedeutsamen Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Beipackzettels ausführlicher behandelt:

• Erhöhte Sterblichkeit, Myokardinfarkt, Schlaganfall, und Thromboembolien
• Erhöhte Sterblichkeit und/oder erhöhtes Risiko einer Tumorprogression oder eines Tumorrezidivs bei Patienten mit Krebs
• Bluthochdruck
• Krampfanfälle
• Rote Blutkörperchen Aplasie
• Schwere allergische Reaktionen
• Schwere Hautreaktionen

Erfahrungen aus klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien anderer Arzneimittel verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Erwachsene Patienten

Nebenwirkungen wurden auf der Grundlage gepoolter Daten aus 5 randomisierten, aktiv-kontrollierten Studien zu Aranesp mit insgesamt 1357 Patienten (Aranesp 766, Epoetin alfa 591) ermittelt. Die mediane Dauer der Exposition für Patienten, die Aranesp erhielten, betrug 340 Tage, wobei 580 Patienten länger als 6 Monate und 360 Patienten länger als 1 Jahr exponiert waren. Die mediane (25., 75. Perzentile) gewichtsadjustierte Dosis von Aranesp betrug 0,50 mcg/kg (0,32, 0,81). Das mediane Alter (Bereich) der mit Aranesp behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (18 bis 88). In der Aranesp-Gruppe waren 55 % männlich, 72 % waren weiß, 83 % erhielten eine Dialyse und 17 % erhielten keine Dialyse.

Tabelle 5 listet unerwünschte Reaktionen auf, die bei ≥ 5 % der mit Aranesp behandelten Patienten auftraten.

Tabelle 5. Unerwünschte Reaktionen, die bei ≥ 5% der Patienten mit CKD auftraten

Nebenwirkung	Patienten, die mit Aranesp behandelt wurden (n = 766)
Bluthochdruck	31%
Dyspnoe	17%
Periphere Ödeme	17%
	Husten	12%
Prozedurale Hypotonie	10%
Angina pectoris	8%
Gefäßzugangskomplikationen	8%
Flüssigkeitsüberladung	7%
Ausschlag/Erythema	5%
Arteriovenöse Graft-Thrombose	5%

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen unter der Aranesp-Therapie war ähnlich wie bei anderen rekombinanten Erythropoetinen in diesen Studien.

Pädiatrische Patienten

Nebenwirkungen wurden basierend auf gepoolten Daten aus 2 randomisierten, kontrollierten Studien ermittelt. In einer Studie wurde Aranesp an 81 pädiatrische Patienten mit CKD verabreicht, die stabile Hämoglobinkonzentrationen hatten, während sie zuvor Epoetin alfa erhielten. In einer zweiten Studie wurde Aranesp 114 anämischen pädiatrischen Patienten mit CKD, die eine Dialyse erhalten oder nicht erhalten, zur Erstbehandlung der Anämie verabreicht. In diesen Studien waren die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen von Aranesp Bluthochdruck und Krampfanfälle. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Bluthochdruck, Schmerzen an der Injektionsstelle, Hautausschlag und Krampfanfälle. Die Verabreichung von Aranesp wurde bei 2 Patienten wegen Schmerzen an der Injektionsstelle und bei 3 Patienten wegen Bluthochdruck abgebrochen.

Patienten mit Krebs, die eine Chemotherapie erhalten

Die Nebenwirkungen basieren auf den Daten einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Aranesp bei 597 Patienten (Aranesp 301, Placebo 296) mit kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) im Endstadium, die eine platinbasierte Chemotherapie erhielten. Alle Patienten waren weiß, 64 % waren männlich, und das mittlere Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 28 bis 82 Jahre); 25 % der Studienpopulation stammten aus Nordamerika, Westeuropa und Australien. Die Patienten erhielten Aranesp in einer Dosis von 300 mcg oder Placebo wöchentlich für 4 Wochen, dann alle 3 Wochen für insgesamt 24 Wochen, und die mediane Dauer der Exposition betrug 19 Wochen (Bereich: 1 bis 26 Wochen).

Die Nebenwirkungen basierten auch auf Daten aus 7 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien, einschließlich der oben beschriebenen SCLC-Studie, an der 2112 Patienten (Aranesp 1203, Placebo 909) mit nicht-myeloischen Malignomen teilnahmen. Die meisten Patienten waren weiß (95 %), männlich (52 %) und das mediane Alter betrug 63 Jahre (Bereich: 18 bis 91 Jahre); 73 % der Studienpopulation stammten aus Nordamerika, Westeuropa und Australien. Die Dosierung und das Behandlungsschema variierten je nach Studie von einmal wöchentlich bis einmal alle 4 Wochen, und die mediane Dauer der Behandlung betrug 12 Wochen (Bereich: 1 bis 27 Wochen).

Tabelle 6. Thrombovaskuläre Nebenwirkungen bei Patienten unter Chemotherapie

Nebenwirkung	SCLC-Studie		Alle Placebo-kontrollierte Studien
	Aranesp (n = 301)	Placebo (n = 296)	Aranesp (n = 2888)	Placebo (n = 1742)
Thromboembolische unerwünschte Wirkungen, n (%)	25 (8.3%)	13 (4,4%)	147 (5,1%)	64 (3.
Arteriell	9 (3 %)	3 (1 %)	33 (1,1 %)	11 (0,6 %)
Myokardinfarkt	5 (1,7 %)	0	18 (0.6%)	5 (0,3%)
Veneninfarkt	16 (5,3%)	10 (3,4%)	118 (4,1%)	55 (3,2%)
Lungenembolie	5 (1.7%)	3 (1%)	43 (1,5%)	14 (0,8%)
Zerebrovaskuläre Störungen*	14 (4,7%)	9 (3%)	38 (1.3%)	23 (1,3%)
* „Zerebrovaskuläre Störungen“ umfasst ZNS-Blutungen und zerebrovaskuläre Unfälle (ischämisch und hämorrhagisch). Ereignisse dieser Kategorie können auch unter „thromboembolische Nebenwirkungen“ zusammengefasst werden.

Zusätzlich zu den thrombovaskulären Nebenwirkungen traten Bauchschmerzen und Ödeme bei Patienten, die Aranesp einnahmen, mit höherer Inzidenz auf als bei Patienten unter Placebo. In allen placebokontrollierten Studien wurden Bauchschmerzen (13,2 % vs. 9,4 %) und Ödeme (12,8 % vs. 9,7 %) bei Patienten, die Aranesp erhielten, häufiger berichtet als in der Placebogruppe. In der SCLC-Studie wurde bei den mit Aranesp behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten häufiger über Bauchschmerzen (10,3 % vs. 3,4 %) und Ödeme (5,6 % vs. 5,1 %) berichtet.

Erfahrungen nach Markteinführung

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von Aranesp nach Markteinführung festgestellt.

Da die Meldung von Nebenwirkungen nach der Markteinführung freiwillig ist und aus einer Population von ungewisser Größe stammt, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

• Krampfanfälle
• Reine Erythrozyten-Aplasie
• Schwere allergische Reaktionen
• Schwere Hautreaktionen

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.

In klinischen Studien wurde der Prozentsatz der Patienten mit Antikörpern gegen Aranesp mit dem Biacore®-Assay untersucht. Getestet wurden Seren von 1501 Patienten mit CKD und 1159 Patienten mit Krebs. Bei Baseline, also vor der Aranesp-Behandlung, wurden bindende Antikörper bei 59 Patienten (4 %) mit CKD und 36 Patienten mit Krebs (3 %) nachgewiesen. Während der Aranesp-Therapie (Bereich: 22 bis 177 Wochen) wurde eine Folgeprobe entnommen. Ein weiterer Patient mit CKD und 8 weitere Patienten mit Krebs entwickelten Antikörper, die Aranesp binden können. In zwei Studien mit pädiatrischen Patienten mit CKD im Alter von 2 bis 16 Jahren hatten 20 von 111 Patienten mit CKD (18 %), die eine Dialyse erhielten, und 6 von 69 Patienten (9 %), die keine Dialyse erhielten, zu Studienbeginn Anti-ESA-Antikörper. Während der Therapie entwickelten 4 weitere Patienten, die eine Dialyse erhielten, und 4 weitere Patienten, die keine Dialyse erhielten, Antikörper, die in der Lage waren, Aranesp zu binden.

Keiner der Patienten hatte zu Studienbeginn oder am Ende der Studie Antikörper, die in der Lage waren, die Aktivität von Aranesp oder endogenem Erythropoietin zu neutralisieren. Keine klinischen Folgeerscheinungen, die mit PRCA vereinbar sind, wurden mit dem Vorhandensein dieser Antikörper in Verbindung gebracht.

Die Inzidenz der Antikörperbildung ist stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays abhängig. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschließlich neutralisierender Antikörper) in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich der Assay-Methodik, der Probenhandhabung, des Zeitpunkts der Probenentnahme, begleitender Medikamente und der zugrunde liegenden Erkrankung. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Aranesp mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Neutralisierende Antikörper gegen Darbepoetin alfa, die mit endogenem Erythropoetin und anderen ESAs kreuzreagieren, können zu PRCA oder schwerer Anämie (mit oder ohne andere Zytopenien) führen.

Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation zu Aranesp (Darbepoetin Alfa)