CIMAvax-Nivolumab-Kombination scheint sicher zu sein und zeigt „gute Signale“ bei fortgeschrittenem Lungenkrebs

Grace Dy

Die in Kuba entwickelte Immuntherapie CIMAvax-EGF in Kombination mit Nivolumab erwies sich für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs als sicher, so die Ergebnisse des ersten Teils einer Phase-1/Phase-2-Studie.

Die Kombination zeigte zudem eine höhere Wirksamkeit als einer der beiden Wirkstoffe allein.

„Dies ist eine kleine Studie und wir müssen überprüfen, ob diese Schlussfolgerungen zutreffen, wenn wir zu unserer Phase-2-Studie übergehen, diese frühen Hinweise auf klinische Aktivität ermutigen uns, diesen Kombinationsansatz weiter zu erforschen“, sagte Studienleiterin Grace Dy, MD, Abteilungsleiterin für thorakale Onkologie am Roswell Park Comprehensive Cancer Center, in einer Pressemitteilung.

Forscher in Kuba entwickelten CIMAvax, eine rekombinante Immuntherapie gegen den humanen epidermalen Wachstumsfaktor. Dort durchgeführte Studien zeigten einen Überlebensvorteil für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die CIMAvax als Erhaltungstherapie nach einer Kombinations-Chemotherapie erhielten.

CIMAvax wird nun in den USA im Rahmen einer Zusammenarbeit zwischen Roswell Park und dem Centro de Inmunología Molecular (CIM) in Havanna untersucht.

Im Dosis-Eskalationsphase-1-Teil ihrer Studie untersuchten Dy und Kollegen CIMAvax in Kombination mit dem Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb), einer Standardtherapie für behandlungsresistenten oder rezidivierenden NSCLC.

Die Forscher nahmen 13 Patienten (mittleres Alter, 58 Jahre; Bereich, 46-69) mit fortgeschrittener Erkrankung auf. Alle Patienten hatten bereits eine frühere Behandlung erhalten, waren aber immuntherapienaiv.

Dy und Kollegen untersuchten intramuskuläres CIMAvax in zwei Dosierungen (1,2 mg und 1,4 mg), das in der Induktionsphase viermal alle zwei Wochen und in der Erhaltungsphase monatlich verabreicht wurde. Zusätzlich erhielten die Patienten alle zwei Wochen 240 mg Nivolumab intravenös.

Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zum Auftreten schwerwiegender Toxizitäten oder bis zum Widerruf der Einwilligung fortgesetzt.

Primäre Ziele waren die Sicherheit und die Bestimmung einer empfohlenen Phase-2-Dosis. Zu den sekundären Zielen gehörten das Tumoransprechen und korrelative Marker der Immunantwort.

Keine Patienten hatten lebensbedrohliche Nebenwirkungen, die auf die Kombination zurückzuführen waren. Bei einem Patienten trat eine Myokarditis des Grades 3 auf, die auf Nivolumab zurückzuführen war.

Vier der zwölf Patienten, die mindestens zwei Dosen von Nivolumab und CIMAvax erhielten, erreichten ein partielles Ansprechen. Drei der vier Responder hatten einen PD-L1-Tumoranteil-Score von weniger als 1 %; ein vierter hatte einen PD-L1-Tumoranteil-Score von mehr als 50 %.

HemOnc Today sprach mit Dy über die Sicherheitsergebnisse, die im Phase-1-Teil der Studie beobachtet wurden, den frühen Hinweis auf die Wirksamkeit und darüber, was die Forscher im Phase-2-Teil der Studie untersuchen wollen.

Frage: Warum ist CIMAvax so spannend?
Antwort: Wenn man die traditionelle Entwicklung von therapeutischen Krebsimpfstoffen für viele Krebsarten, einschließlich Lungenkrebs, verfolgt, war das Feld mit vielen Misserfolgen behaftet, zum Teil, weil diese Impfstoffe darauf ausgelegt waren, T-Zell-Antworten gegen spezifische Antigene auf Krebszellen zu stimulieren. Aber als die CIM-Gruppe diese spezielle Immuntherapie entwickelte – die einzigartig darauf ausgelegt ist, eine Antikörperreaktion zu stimulieren, um einen wichtigen krebsbedingten Wachstumsfaktor, EGF, zu neutralisieren und abzubauen – konnten sie Überlebensvorteile nachweisen, die traditionellen therapeutischen Krebsimpfstoffen entgangen waren.

F: Wie wird die Studie in Roswell Park durchgeführt?

A: Der erste Schritt war, sicherzustellen, dass keine ungewöhnlichen Nebenwirkungen durch die Kombination dieser beiden Medikamente auftreten, die separat sicher zu sein scheinen. Das zweite Ziel wird sein, die Wirksamkeit der Kombination aus zwei Perspektiven zu betrachten. Erstens wollen wir sehen, ob Nivolumab das Ansprechen auf CIMAvax verstärkt. Die andere Frage ist, ob diese beiden Therapien zu einer besseren Anti-Krebs-Wirkung führen. Das wird im Phase-2-Teil untersucht werden.

F: Können Sie einen Überblick über die Sicherheitsergebnisse geben, die Sie mit dieser Kombination beobachtet haben?

A: Die häufigsten Nebenwirkungen waren leichte, Grad 1 Schmerzen im Injektionsbereich. Einige Patienten hatten Schüttelfrost oder Fieber und grippeähnliche Symptome. Bei einem Patienten trat eine Woche nach der Verabreichung einer Dosis von Nivolumab und einer Dosis des Impfstoffs eine Myokarditis auf. Der Patient wurde aus der Studie genommen und verstarb leider an einem Fortschreiten der Krebserkrankung. Eine postmortale Untersuchung zeigte kardiale Metastasen, und unsere Schlussfolgerung ist, dass dieser Vorfall eine On-Target-Wirkung von Nivolumab darstellte.

Bei Beginn dieser Studie wussten wir, dass die Möglichkeit bestand, dass CIMAvax aufgrund des involvierten Weges eine erhöhte Häufigkeit von Hautausschlag oder Durchfall verursachen könnte, aber bis jetzt haben wir das nicht gesehen. Wir werden mehr Informationen über das Sicherheitsprofil aus dem Phase-2-Teil gewinnen, wenn eine größere Anzahl von Patienten eingeschlossen wird.

F: Können Sie die Ergebnisse zur Wirksamkeit näher erläutern?

A: Wir freuen uns immer, wenn wir gute Signale sehen, aber es ist vielleicht noch zu früh, um zu sagen, dass wir wirklich gute Ergebnisse sehen. Die anfänglich kleine Stichprobengröße war nicht wirklich groß genug, um uns mit Sicherheit sagen zu können, wie robust oder wie wahr unsere Beobachtung ist, aber wir waren trotzdem froh, einen Hinweis auf Aktivität zu sehen. Die eigentliche Wirksamkeitsanalyse wird in der Phase 2 erfolgen, die gerade begonnen hat. Dabei wird Nivolumab in der ursprünglichen, von der FDA zugelassenen Dosierung verwendet, gefolgt von CIMAvax in einer Dosierung von 2,4 mg, aufgeteilt in vier Injektionen für die Induktionsphase, gefolgt von einmal monatlichen Injektionen.

F: Was erhoffen Sie sich von dem Phase-2-Teil der Studie zu erfahren?

A: Wir werden die Ausgangswerte des epidermalen Wachstumsfaktors untersuchen und herausfinden, welche Gruppe von Patienten am meisten profitiert. Wir hoffen auch herauszufinden, ob es andere Marker für das Ansprechen gibt. Wir sammeln Blut- und Tumorproben, um sie auf mögliche Zusammenhänge zu analysieren, die erklären könnten, welche Patientengruppen am meisten von der Kombination profitieren. Die Mehrheit der Patienten, die in unsere Studie aufgenommen werden, wird niedrige PD-L1-Werte haben, denn diejenigen, die hohe Werte haben, werden mit dem Standard-Pembrolizumab (Keytruda, Merck) behandelt. Die Patienten in dieser Studie werden geringere Raten des erwarteten Ansprechens haben, und wir haben statistische Methoden eingebaut, um dies zu berücksichtigen.

F: Können Sie mit Blick auf die Zukunft das Potenzial von CIMAvax beschreiben, sowohl als Bestandteil der Behandlung von Lungenkrebs als auch als Krebspräventionsstrategie?

A: Für Personen mit einem hohen Lungenkrebsrisiko ist es sicherlich interessant, die Möglichkeit zu erforschen, dass CIMAvax das Auftreten oder Wiederauftreten von Krebs verhindern kann, und einer meiner Roswell Park-Kollegen entwirft eine Studie, um genau das zu tun. Wir werden auch sehen müssen, wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren in der adjuvanten Einstellung für Patienten mit Lungenkrebs positioniert werden. Es gibt viele laufende Studien in diesem adjuvanten Setting. Wenn es also ein Signal gibt, dass eine Immuntherapie vorteilhaft sein könnte, werden wir uns ansehen, wie wir CIMAvax in diesem Setting einsetzen können – von Joe Gramigna

Für weitere Informationen:

Grace Dy, MD, kann unter [email protected] erreicht werden.

Referenz:

Dy G, et al. Abstract P2.04-26. Presented at: International Association for the Study of Lung Cancer’s World Conference on Lung Cancer; Sept. 23-26, 2018; Toronto.

Enthüllung: Dy berichtet keine relevanten finanziellen Offenlegungen.

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