Die Wirksamkeit und Sicherheit von Dutasterid im Vergleich zu Finasterid bei der Behandlung von Männern mit androgenetischer Alopezie: Eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse

Einleitung

Männliche androgenetische Alopezie (AGA), als häufigste Form der Kahlheit, ist ein androgenabhängiger, vererbter Haarausfall, der einen erheblichen Einfluss auf das psychische Befinden der Patienten hat.1,2 Der Haarausfall beginnt meist am Haaransatz auf beiden Seiten der Stirn und weitet sich allmählich nach oben aus, so dass die Haare schließlich am Oberkopf ausfallen.3,4

Testosteron ist das Hauptandrogen im Blutkreislauf, aber um in den Haarfollikeln der Kopfhaut maximale Aktivität zu entfalten, muss es erst durch die Katalyse des Enzyms 5-Alpha-Reduktase (5AR) in Dihydrotestosteron (DHT) umgewandelt werden, das das wichtigste pathogene Androgen der AGA ist.5 Finasterid, ein oraler 5-Alpha-Reduktase-Hemmer (5ARI) vom Typ 2, wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die Behandlung von AGA zugelassen, da er den Prozess des Haarausfalls signifikant umkehrt und die Länge und Dichte der betroffenen Haare erhöht.6,7 Betrachtet man die einschlägige Literatur über die Wirksamkeit von Finasterid bei AGA, so zeigte sich bei 30-45 % der Teilnehmer keine Linderung der klinischen Symptome, die schließlich nur schwer zu kontrollieren waren.8 Obwohl nach der Behandlung mit Finasterid keine Haare mehr auf dem Kopf ausfallen, ist das Behandlungsziel nicht nur die Verzögerung des Fortschreitens der AGA, sondern auch die Erhöhung der Menge der Zielhaare und die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten.9

In jüngster Zeit wurde Dutasterid, ein dualer 5ARI, zur Behandlung der AGA in der Klinik eingesetzt, der einen anderen Mechanismus und eine starke therapeutische Wirkung zeigt.10 Dutasterid könnte nach der unauffälligen Wirksamkeit von Finasterid eine alternative Behandlung für Männer mit AGA darstellen. Derzeit gibt es nicht genügend Evidenz, um die Vor- und Nachteile der beiden Medikamente aufzuzeigen.

Wir führten eine Meta-Analyse durch, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Dutasterid und Finasterid bei der Behandlung von AGA während eines 24-wöchigen Behandlungszyklus zu bewerten.

Materialien und Methoden

Studiendesign

Eine systematische Überprüfung von randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) wurde unter Anwendung der PRISMA11-Checkliste durchgeführt.

Suchstrategie

Wir durchsuchten MEDLINE (1990 bis August 2018), EMBASE (1995 bis August 2018) und das Cochrane Controlled Trials Register, um Studien zu sammeln, die Dutasterid vs. Finasterid bei der Behandlung von Männern mit AGA untersuchen. Die Suchformel lautete wie folgt: „Dutasterid, Finasterid, androgenetische Alopezie, und RCT“. Die Autoren wurden kontaktiert, um bei Bedarf weitere Informationen aus ihrer Forschung anzubieten. Darüber hinaus wurde auch die Referenzliste verwandter Artikel durchsucht.

Einschlusskriterien und Studienauswahl

RCTs, die die folgenden Kriterien erfüllten, wurden eingeschlossen: 1) Dutasterid vs. Finasterid bei der Behandlung von Männern mit AGA; 2) der Volltext der Studie war zugänglich; und 3) die Studie lieferte genaue Daten, die analysiert werden konnten, hauptsächlich die Gesamtzahl der Probanden und die wertvollen Ergebnisse jedes Indikators. Wenn das identische Experiment in verschiedenen Zeitschriften oder zu verschiedenen Zeitpunkten veröffentlicht wurde, wurde die letzte Studie in die Meta-Analyse einbezogen. Wenn dieselbe Forschergruppe eine Gruppe von Probanden mit mehreren Experimenten untersuchte, wurde jede Studie eingeschlossen. Das Flussdiagramm des Auswahlprozesses ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1 Flussdiagramm des Studienauswahlprozesses.
Abkürzung: RCT, randomisierte kontrollierte Studie.

Die Qualitätsbewertung

Die Jadad-Skala wurde verwendet, um die Qualität jeder Studie zu bewerten.12 Alle abgerufenen RCTs wurden unabhängig von der Qualitätsbewertung in die Studie aufgenommen. Die Methoden der Qualitätsbewertung, einschließlich der Methode der Patientenzuteilung, der Verdeckung der Zuteilung, der Verblindungsmethode und der Anzahl der „lost to follow-up“, wurden verwendet, um die Qualität der einzelnen Studien zu analysieren. Jede Studie wurde auf der Grundlage der im Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions v5.30 veröffentlichten Richtlinien bewertet.13 Die Studie wurde anhand der Qualitätsbewertungskriterien bewertet und klassifiziert: A, erfüllte alle Qualitätskriterien und hatte ein geringes Verzerrungsrisiko; B, war unklar in Bezug auf ein oder mehrere Qualitätskriterien und hatte ein moderates Verzerrungsrisiko; oder C, erfüllte kaum die Qualitätskriterien und hatte ein hohes Verzerrungsrisiko. Differenzen bezüglich der Qualitätsbeurteilung wurden durch Diskussion unter den Forschern gelöst.

Datenextraktion

Die folgenden Informationen wurden für jede Studie gesammelt: Veröffentlichungszeitpunkt, Name des Erstautors, der Patient erhielt eine Therapie, Kapazität der Probe, die mittlere Veränderung der Gesamthaarzahl, Beurteilung des Prüfers der globalen Fotografien für die Scheitel- und Frontalansichten, Beurteilung des Panels der globalen Fotografien für die Scheitel- und Frontalansichten, Beurteilung der Probanden, veränderte Libido, erektile Dysfunktion (ED) und Ejakulationsstörungen.

Statistische Analysen und Meta-Analyse

Die Daten wurden mit Hilfe von Rev Man v5.3.0 (Cochrane Collaboration, Oxford, UK) berechnet.13 Wir analysierten die Veränderung der Gesamthaarzahl, die Beurteilung der Prüfärzte anhand der globalen Fotografien für die Scheitel- und Frontalansicht, die Beurteilung des Panels anhand der globalen Fotografien für die Scheitel- und Frontalansicht und die Beurteilung der Probanden zwischen Dutasterid und Finasterid bei der Behandlung von Männern mit AGA während eines 24-wöchigen Behandlungszyklus. Zusätzlich wurde auch die Anzahl der Fälle von veränderter Libido, ED und Ejakulationsstörungen gezählt. Die mittlere Differenz (MD) wurde verwendet, um kontinuierliche Ergebnisse zu bewerten, und dichotome Ergebnisse wurden durch OR bewertet. Wir analysierten vergleichbare Daten unter Verwendung von 95%-KIs.14 Der Indikator konnte als Modell mit festen Effekten charakterisiert werden, wenn P>0,05, ansonsten wurde ein Modell mit zufälligen Effekten verwendet. Wir analysierten die Inkonsistenz mit Hilfe der I2-Statistik, die den Anteil der Heterogenität zwischen den Studien wiedergibt.

Ergebnisse

Charakteristika der einzelnen Studien

Unsere Suchstrategie fand 76 Artikel. Nachdem wir deren Abstracts und Titel überprüft hatten, schlossen wir 66 Artikel aus. Von den verbleibenden zehn Artikeln wurden sieben Artikel aufgrund fehlender effektiver Daten ausgeschlossen. Schließlich wurden drei Artikel mit drei RCTs15-17, die Dutasterid vs. Finasterid bei der Behandlung von Männern mit AGA analysierten, in unsere Studie aufgenommen. Die Ausgangscharakteristika der drei Studien sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 Studien- und Patientenmerkmale
Abkürzungen: AGA, androgenetische Alopezie; MPHL, männlicher Haarausfall.

Qualität der einzelnen Studien

Alle RCTs wiesen die Randomisierung und Doppelblindheit auf. Alle Studien führten eine Berechnung zur Ermittlung der optimalen Stichprobengröße durch, zwei Studien verwendeten eine Intention-to-treat-Analyse. Die Qualitätsstufe jeder Studie war A (Tabelle 2). Das Diagramm war hochsymmetrisch und drei Quadrate waren in dem großen Dreieck enthalten, und es wurden keine Hinweise auf Verzerrungen gefunden (Abbildung 2).

Tabelle 2 Qualitätsbewertung der einzelnen Studie
Abkürzungen: A, alle Qualitätskriterien erfüllt (adäquat): geringes Verzerrungsrisiko; B, ein oder mehrere Qualitätskriterien erfüllt (moderat): moderates Verzerrungsrisiko; ITT, intention-to-treat; ANCOVA, analysis of covariance.

Abbildung 2 Funnel-Plot der in unserer Meta-Analyse.
Abkürzung: SE, Standardfehler.

Wirksamkeit

Die mittlere Veränderung der Gesamthaarzahl

Drei RCTs mit 576 Patienten (290 in der Dutasterid-Gruppe und 286 in der Finasterid-Gruppe) enthielten Daten zur mittleren Veränderung der Gesamthaarzahl (Abbildung 3). Ein Modell mit zufälligen Effekten wurde verwendet, um diese RCTs zu bewerten, der MD war 28,57 und 95% CI war 18,75-38,39 (P<0,00001). Dieses Ergebnis deutet also darauf hin, dass Dutasterid im Vergleich zu Finasterid eine signifikante Zunahme der Gesamthaarzahl zeigte.

Abbildung 3 Forest Plots, die die Veränderungen in (A) der mittleren Veränderung der Gesamthaarzahl, (B) der Bewertung des Prüfers der globalen Fotos für die Vertex-Ansichten zeigen, (C) Bewertung des Untersuchers der globalen Fotografien für die Frontalansichten, (D) Bewertung des Panels der globalen Fotografien für die Scheitelansichten, (E) Bewertung des Panels der globalen Fotografien für die Frontalansichten und (F) Bewertung der Probanden.
Abkürzung: IV, inverse Varianz.

Die Beurteilung der globalen Fotos für die Scheitel- und Frontalansichten durch den Untersucher

Drei RCTs mit 576 Patienten (290 in der Dutasterid-Gruppe und 286 in der Finasterid-Gruppe) enthielten Daten zur Beurteilung der globalen Fotos durch den Untersucher (Abbildung 3). Für die Vertex-Ansichten zeigte ein Random-Effects-Modell einen MD von 0,68 und 95% CI von 0,13-1,23 (P=0,02). Bei der frontalen Kopfhaut war die MD 0,63 und 95% CI war 0,13-1,13 (P=0,01). Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass Dutasterid im Vergleich zu Finasterid statistische Unterschiede in der Bewertung der globalen Fotografien für die Scheitel- und Frontalansichten zeigte.

Panel-Bewertung der globalen Fotografien für die Scheitel- und Frontalansichten

Zwei RCTs, die 504 Patienten (255 in der Dutasterid-Gruppe und 249 in der Finasterid-Gruppe) einschlossen (Abbildung 3), enthielten Daten zur Panel-Bewertung der globalen Fotografien. Für die Vertex-Ansichten zeigte ein Modell mit festen Effekten, dass der MD bei 0,17 und das 95%-KI bei 0,09-0,24 lag (P<0,00001). An der frontalen Kopfhaut betrug der MD 0,25 und 95% CI war 0,18-0,31 (P<0,00001). Wir fanden signifikante Unterschiede zwischen der Dutasterid-Gruppe und der Finasterid-Gruppe in der globalen fotografischen Bewertung des Panels für die Scheitel- und Frontalansichten.

Die Bewertung der Probanden

In drei RCTs mit 576 Patienten (290 in der Dutasterid-Gruppe und 286 in der Finasterid-Gruppe) (Abbildung 3) wurden Daten zur Bewertung der Probanden erhoben. Der Heterogenitätstest ergab P=0,02, so dass wir das Modell mit zufälligen Effekten annahmen, der MD war 0,56 und 95% CI war 0,18-0,94 (P=0,003). Wir fanden statistische Unterschiede zwischen der Dutasterid-Gruppe und der Finasterid-Gruppe in der Bewertung der Probanden.

Sicherheit

Veränderte Libido

Die drei RCTs mit 576 Teilnehmern (290 in der Dutasterid-Gruppe und 286 in der Finasterid-Gruppe) (Abbildung 4) enthielten Daten zur veränderten Libido. Der Heterogenitätstest ergab P=0,18, so dass wir das Modell mit festen Effekten wählten, das 95%-KI war 0,66-2,20 und die OR war 1,12 (P=0,54). Das Ergebnis zeigte, dass es keine statistischen Unterschiede in Bezug auf die veränderte Libido zwischen den beiden Gruppen gab.

Abbildung 4 Forest Plots, die Veränderungen in (A) veränderter Libido, (B) erektiler Dysfunktion und (C) Ejakulationsstörungen zeigen.
Abkürzung: M-H, Mantel-Haenszel.

Erektile Dysfunktion

Zwei RCTs mit 435 Teilnehmern enthielten Daten zur ED (219 in der Dutasterid-Gruppe und 216 in der Finasterid-Gruppe) (Abbildung 4). Ein Modell mit festen Effekten zeigte eine OR von 1,18 und 95% CI von 0,52-2,68 (P=0,70), was keine signifikanten Unterschiede in der ED zwischen den beiden Gruppen zeigte.

Ejakulationsstörungen

Zwei RCTs mit 504 Teilnehmern (255 in der Dutasterid-Gruppe und 249 in der Finasterid-Gruppe) (Abbildung 4) enthielten Daten zu Ejakulationsstörungen. Ein Modell mit festen Effekten ergab eine OR von 0,75 und ein 95%-KI von 0,28-2,05 (P=0,58). Das Ergebnis zeigte, dass die Dutasterid-Gruppe keine statistischen Unterschiede in Bezug auf Ejakulationsstörungen im Vergleich zur Finasterid-Gruppe aufwies.

Diskussion

AGA, eine multifaktorielle Hauterkrankung mit einem komplexen genetischen Erbgang, ist durch einen fortschreitenden Ausfall von sichtbarem Terminalhaar gekennzeichnet.18 DHT ist der wesentliche pathogene Faktor bei AGA, der zu einer Miniaturisierung der Haarfollikel und einer Umwandlung von Terminalhaar in Vellushaar führt.4,19 Ohne Behandlung leiden die Patienten mit zunehmendem Alter unter fortschreitendem Haarausfall, was schließlich zu passiven psychologischen Effekten führt, wie z.B. Selbstbewusstsein, Sorgen über das Altern, Hilflosigkeit und das Gefühl abnehmender Attraktivität.20,21 Dies zeigt die Notwendigkeit einer alternativen Behandlungsmethode.

5AR kann Testosteron in DHT umwandeln, welches das wichtigste Androgen ist, das in den pathologischen Prozess der männlichen AGA involviert ist.22 Daher wird die Hemmung der Aktivität von 5AR zu einer wichtigen Behandlungsmethode für AGA. Klinisch haben sowohl Dutasterid als auch Finasterid, als zwei Arten von 5ARI, bestimmte heilende Wirkungen gezeigt. Eine Studie fand heraus, dass Dutasterid bei der Hemmung von Typ 2 5AR ungefähr dreimal potenter als Finasterid und bei der Hemmung von Typ 1 5AR 100-mal potenter war.23 Nach der Untersuchung des Wirkmechanismus der beiden Medikamente wurde festgestellt, dass Dutasterid theoretisch effektiver als Finasterid bei der Behandlung von AGA ist.

Wir führten diese Meta-Analyse durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Dutasterid und Finasterid bei der Behandlung von AGA während eines 24-wöchigen Behandlungszyklus zu bewerten, und fanden signifikante Unterschiede zwischen den beiden Medikamenten für die mittlere Veränderung der Gesamthaarzahl, die Bewertung des Prüfers der globalen Fotos für die Scheitel- und Frontalansicht, die Bewertung des Panels der globalen Fotos für die Scheitel- und Frontalansicht und die Bewertung der Probanden. Das Ergebnis zeigte, dass Dutasterid in allen Aspekten effektiver als Finasterid für die Behandlung von AGA war. Außerdem zeigten die aktuellen Daten, dass die mittlere Veränderung des Beurteilungsscores der Probanden in der Dutasterid-Gruppe signifikant höher war als in der Finasterid-Gruppe. Zwei RCTs16,17 zeigten jedoch, dass es keine statistische Signifikanz in der Selbsteinschätzung der Größe des Scheitelflecks, des Haarausfalls und der Haarqualität zwischen den beiden Gruppen gab, mit Ausnahme des Haarausfalls auf der Oberseite der Kopfhaut.

Scalp DHT kann die Expression von Wnt/β-Catenin hemmen und eine passive Rückkopplung in der Notch-Signalgebung erzeugen, was zu einer Miniaturisierung des Haarfollikels führt.24 Daher ist die Senkung des DHT-Spiegels der Kopfhaut ein wichtiger Schritt zur Behandlung von AGA. In einer verwandten klinischen Studie wurde festgestellt, dass 0,5 mg/Tag Dutasterid den DHT-Spiegel auf der Kopfhaut um mehr als 51 % und 5 mg/Tag Finasterid den DHT-Spiegel auf der Kopfhaut um ~41 % senken können.25,26 Unsere Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit, die in früheren Studien festgestellt wurde, und unterstreichen den Stellenwert von DHT auf der Kopfhaut in der Nosogenese von AGA.

Die vorliegende Studie zeigte, dass Dutasterid und Finasterid relativ gut verträglich waren. Hinsichtlich möglicher sexueller Funktionsstörungen, die vor allem eine veränderte Libido, ED und Ejakulationsstörungen umfassen, zeigte die Dutasterid-Gruppe keine statistischen Unterschiede im Vergleich zur Finasterid-Gruppe. Debruyne et al27 fanden jedoch heraus, dass Dutasterid nach einer 4-Jahres-Behandlung eine bessere Verträglichkeit und weniger unerwünschte Ereignisse aufweist. Andriole et al28 berichteten, dass die Langzeitanwendung von Dutasterid das Risiko für das Fortschreiten von Prostatakrebs erhöhen könnte. Da es sich bei unserer Studie um eine Meta-Analyse einer Kurzzeitbehandlung handelt, konnten die oben genannten Ansichten nicht bestätigt werden. Nach der aktuellen Analyse der Sicherheit der beiden Medikamente sollte die Anwendung von zwei Medikamenten bei jungen Männern mittleren Alters sorgfältig erwogen werden, insbesondere bei Patienten, die sexuell aktiv sind.

Klinische Berichte fanden heraus, dass 5ARI unabhängig die Auftretensrate von ED verbessern kann, aber viele Kliniker glaubten, dass die Nebenwirkungen von 5ARI mit fortlaufender Behandlung allmählich verschwinden würden.29,30 Es gibt erhebliche Kontroversen über die Schwere und Dauer der durch beide Medikamente induzierten ED. Kaufman et al31 fanden heraus, dass Nebenwirkungen im Zusammenhang mit sexuellen Funktionen am häufigsten im Jahr 1 der Behandlung mit Finasterid und Placebo auftraten (4,4 % vs. 2,2 %); im Gegenteil, die Häufigkeit von Nebenwirkungen nahm im Jahr 5 ab (0,6 % vs. 0 % für Finasterid bzw. Placebo). Dies könnte darauf hindeuten, dass es im Verlauf der Langzeitbehandlung mit Finasterid keine Zunahme der Häufigkeit von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit den Sexualfunktionen gab. Eine Phase-III-Studie, die über 4 Jahre verfolgt wurde, zeigte, dass die Finasterid-Therapie über 4 Jahre gut verträglich war, mit einem allgemeinen Trend zu einer Verringerung der Inzidenz der häufigsten sexuellen Nebenwirkungen im Laufe der Zeit (6,0 % im Jahr 1, 1,7 % im Jahr 2, 1,4 % im Jahr 3 und 0,4 % im Jahr 4).27 Die unerwünschten Wirkungen auf die Sexualfunktion nahmen im Laufe der Zeit ab, blieben aber bestehen, was einen negativen Einfluss auf den Körper und die Psyche des Patienten haben kann. Aufgrund der begrenzten Nachbeobachtungszeit sind weitere Studien erforderlich, um dieses Konzept zu erklären.

Insgesamt scheint Dutasterid im Vergleich zu Finasterid eine bessere Wirksamkeit zu bieten, und beide Medikamente scheinen ähnliche Raten an Nebenwirkungen aufzuweisen, insbesondere in Bezug auf sexuelle Dysfunktion. Hinsichtlich der Dosierung gibt es derzeit keine einheitliche Fixierung für beide Medikamente. Klinisch wurden Dutasterid (0,5 mg pro Tag) und Finasterid (1 mg pro Tag) von einigen Ärzten zur Behandlung der AGA eingesetzt und zeigten eine gute therapeutische Wirkung. Weitere klinische Studien sind notwendig, um den Effekt verschiedener Dosierungen von Medikamenten bei der Behandlung von AGA zu erklären.

Unsere Meta-Analyse umfasste drei RCTs und die Qualität jedes RCTs war hoch. Wir konnten keine Rückschlüsse auf die langfristige Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dutasterid und Finasterid ziehen, und Selektions- und Publikationsbias können die Endergebnisse unserer Studie beeinflussen. Es sind also noch viele Substitutionsstudien im Head-to-Head-Vergleich nötig, um unsere Ergebnisse zu bestätigen. Weitere hochwertige RCTs mit geeigneten Studienkohorten werden benötigt, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Dutasterid und Finasterid bei der Behandlung der AGA zu untersuchen.

Schlussfolgerung

Dutasterid scheint im Vergleich zu Finasterid eine bessere Wirksamkeit bei der Behandlung der AGA zu bieten. Die beiden Medikamente scheinen ähnliche Raten an Nebenwirkungen aufzuweisen, insbesondere in Bezug auf sexuelle Dysfunktion.

Danksagungen

Diese Forschung erhielt keine spezielle Förderung von öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Organisationen.

Autorenbeiträge

Alle Autoren trugen zur Datenanalyse bei, verfassten oder überarbeiteten den Artikel, gaben die endgültige Zustimmung zur zu veröffentlichenden Version und erklären sich damit einverstanden, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein.

Disclosure

Die Autoren berichten keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.

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