Falsch-positiver Monospot bei einem Rückreisenden mit Dengue-Fieber

Abstract

Der heterophile Antikörper (Monospot), der erste Test der Wahl für Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte infektiöse Mononukleose, ist sowohl sensitiv (70-92%) als auch spezifisch (96-100%). Falsch-positive Ergebnisse wurden in Fällen von Virushepatitis, Humanem Immundefizienz-Virus, Leukämie, Lymphom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, systemischem Lupus erythematodes und Röteln nachgewiesen. Wir stellen den Fall eines 46 Jahre alten Mannes vor, der 1 Tag nach seiner Rückkehr von den Philippinen Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgie, Müdigkeit und Photophobie entwickelte. Er zeigte eine leichte Transaminitis und eine signifikante Thrombozytopenie (12.000 Zellen/μL). Seine Erstuntersuchung ergab einen positiven heterophilen Antikörpertest. Ohne eine klassische EBV-Präsentation wurde eine Fieber-Rückkehrer-Bewertung eingeleitet, die zu einem positiven Dengue-Test durch direkte Fluoreszenz IgM (8,82 IU) und IgG (7,13 IU) führte. Sowohl seine EBV-DNA-Polymerase-Kettenreaktion als auch IgM durch virales Kapsid-Antigen waren negativ. Dengue, ein RNA-Flavivirus, und der Dengue-Antikörper haben Kreuzreaktivität mit anderen Flaviviren gezeigt, darunter Japanisches Enzephalitis-Virus, Gelbfieber-Virus, West-Nil-Virus und St. Louis Enzephalitis. EBV ist jedoch ein Doppelhelix-DNA-Herpesvirus und strukturell sehr unterschiedlich. Nach unserem Wissen ist dies der erste berichtete Fall von Kreuzreaktivität zwischen Dengue und EBV, der ein potenzielles falsches Positiv für den heterophilen Antikörpertest beschreibt.

INTRODUCTION

Heterophiler Antikörpertest

Der heterophile Antikörpertest (Monospot, Ortho Diagnostic Systems) ist sowohl hochsensitiv (70-92%) als auch spezifisch (96-100%),1 und er ist der erste Test der Wahl bei der Diagnose von infektiöser Mononukleose, die durch Epstein-Barr-Virus (EBV) verursacht wird. Der Test ist ein Schnelltest, der auf der Agglutination von tierischen (Schaf, Ziege, Pferd oder Stier) Erythrozyten durch EBV-spezifische heterophile IgM-Antikörper im Serum des Patienten beruht. Falsch-positive Ergebnisse wurden in Fällen von Virushepatitis, Humanem Immundefizienz-Virus, Leukämie, Lymphomen, Bauchspeicheldrüsenkrebs, systemischem Lupus erythematodes und Röteln nachgewiesen.2 Heterophile Antikörper können bis zu 12 Monate nach einer EBV-Infektion positiv bleiben.3

Dengue-Virus-Tests

Dengue-Virus ist ein Flavivirus, das in über 120 Ländern endemisch ist und jährlich für 21.000 Todesfälle4 und über 500.000 Krankenhausaufenthalte verantwortlich ist.5 Dengue hat auch eine signifikante militärische Relevanz mit 97 gemeldeten Fällen von 1999 bis 2008 und 11% der U.S. Army Special Forces, die seropositiv für Dengue sind.6 Historisch gesehen hatte Dengue sogar eine noch größere militärische Auswirkung, wie z.B. 1967 in Vietnam, wo es im Durchschnitt 75 Fälle/1.000 Soldaten pro Monat gab. Im Zweiten Weltkrieg waren auf Saipan im September 1944 292 Fälle/1.000 Soldaten infiziert, bis Diclor Diphenyl Tricolor den Ausbruch eindämmte.7 Ein effektiver Test auf Dengue hängt von der Phase ab. Obwohl nicht ohne weiteres verfügbar, ist die Polymerase-Kettenreaktion während der fieberhaften Phase sehr effektiv. Der Anti-Human-IgM-Antikörper-Capture-Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay (MAC-ELISA) und der Anti-Human-IgG-Antikörper-Capture-ELISA (GAC-ELISA) sind in der Rekonvaleszenzphase effektiv. Der MAC-ELISA ist zu 90 % empfindlich und zu 98 % spezifisch, wenn er in der Rekonvaleszenzphase durchgeführt wird8 , und der GAC-ELISA hat eine Empfindlichkeit von 99 % und eine Spezifität von 96 % gezeigt.9 Dengue ist ein umhülltes RNA-Flavivirus, und das Hüllglykoprotein ist das Hauptantigen sowohl für die schützende Antikörperreaktion als auch für den diagnostischen Nutzen von Antikörpertests.10

Der Dengue-Virus-Antikörpertest hat eine Kreuzreaktivität mit anderen Flaviviren gezeigt, einschließlich des Japanischen Enzephalitis-Virus, des Gelbfieber-Virus, der St.-Louis-Enzephalitis und des West-Nil-Virus.11 Es wurden auch Fälle von Dengue-Fieber mit falsch-positivem Gelbfieber-Virus und Japanischem Enzephalitis-Virus IgM berichtet. EBV ist jedoch ein Doppelhelix-DNA-Herpesvirus, das sich strukturell stark von dem RNA-Flavivirus Dengue unterscheidet; beide Viren sind jedoch umhüllt.

Fallbericht

Wir stellen den Fall eines 46-jährigen Mannes vor, dessen Symptome Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Myalgie, Müdigkeit und Photophobie umfassten, die 1 Tag nach seiner Rückkehr in die USA von einer 9-tägigen Reise auf die Philippinen begannen. Seine Expositionsgeschichte war signifikant für mehrere Mückenstiche, Kontakt mit Einheimischen ohne bekannte kranke Kontakte und das Essen lokaler Speisen, aber das Trinken von abgefülltem Wasser. Er berichtet, seit 21 Jahren monogam zu sein und verweigerte das Schwimmen in Süßwasser mit Kontakt zu Hühnern, aber nicht zu Wildtieren oder Ratten. Bei der Erstuntersuchung hatte er eine Temperatur von 101,1 F, einen Puls von 96 und andere Vitalwerte innerhalb der normalen Grenzen. Es schien ihm unangenehm zu sein, in einem dunklen Raum zu sitzen, was auf eine Photophobie und eine blutige sklerale Induration zurückzuführen war. Der Rest der Untersuchung war unauffällig, einschließlich keiner Hepatosplenomegalie oder Hautausschlag und einem negativen Tourniquet-Test. Die Erstuntersuchung in der Notaufnahme ergab einen positiven heterophilen Antikörper (Monospot). Da er keine klassischen EBV-Symptome aufwies, wurde eine umfangreiche Untersuchung auf Fieber bei einem zurückkehrenden Reisenden eingeleitet. Sein anfängliches vollständiges Blutbild war signifikant für eine Leukopenie 1.800 Zellen/μL und eine Thrombozytopenie 62.000 Zellen/μL. Seine Elektrolyte und sein Kreatinin waren normal, aber er wies eine leicht erhöhte Aspartat-Aminotransferase von 167 Einheiten/L und eine Alanin-Aminotransferase von 113 Einheiten/L auf, mit einer normalen alkalischen Phosphatase von 71 Einheiten/L und einem Gesamtbilirubin von 1,0 mg/dL. Seine Auswertung umfasste einen negativen immunchromatographischen Malaria-Schnelltest (BinaxNOW), drei negative Malaria-Abstriche, negative Leptospirose-Antikörper, negative humane Immundefizienz-Viren, eine negative respiratorische Viruskultur und insgesamt vier Sätze negativer Blutkulturen, die an den Krankenhaustagen 1 und 3 gezogen wurden. Trotz des positiven heterophilen Antikörpertests waren sowohl seine EBV-DNA-Polymerase-Kettenreaktion als auch EBV-IgM durch virales Kapsid-Antigen negativ. Sein Verlauf war signifikant für 5 d Fieber größer als 101 F bis zur Defereszenz und den Tiefpunkt seiner Thrombozytopenie bei 12, 000 Zellen/μL. Seine Dengue durch direkte Fluoreszenz IgM war 8,82 IU und IgG war 7,13 IU, die beide positiv waren, jeweils. Es wurde keine alternative Ätiologie identifiziert. Bei der 2-wöchigen Nachuntersuchung blieb der Patient afebril mit Symptomauflösung und Normalisierung seiner Leukozyten auf 7.200 Zellen/μL und Thrombozyten auf 374.000 Zellen/μL. Seine Präsentation stimmt mit der traditionellen Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation von Dengue-Fieber oder Dengue mit Warnzeichen nach der neuen Klassifizierung der Weltgesundheitsorganisation überein.

Diskussion

Nach unserem Wissen ist dies der erste gemeldete Fall einer Kreuzreaktivität zwischen Dengue-Virus und EBV, und es ist wichtig, dass diese Kreuzreaktivität als ein weiteres potenzielles falsches Positiv für den heterophilen Antikörpertest beachtet wird. EBV und Dengue sind strukturell sehr unterschiedlich (DNA versus RNA) und gehören unterschiedlichen Klassen an (Herpesvirus versus Flavivirus), sind aber beide umhüllt. Möglicherweise löst das Dengue-Hüllglykoprotein eine Reaktion vom IgM-Typ aus, die agglutiniert und einen positiven Monospot verursacht. Obwohl der Mechanismus nicht völlig klar ist, ist die Erkennung dieser falsch-positiven Interaktion eine wichtige Überlegung sowohl für Dengue-endemische Länder als auch bei der Beurteilung von Reisenden, die aus Dengue-endemischen Gebieten zurückkehren. Dies wird mit der weiteren Ausbreitung des Dengue-Virus, die in den letzten 50 Jahren um das 30-fache zugenommen hat, immer wichtiger werden.8

Außerdem hat dieser Fall eine erhebliche militärische Bedeutung, da die genaue Diagnose von Dengue aufgrund der militärischen Reisemuster sehr wichtig ist. Basierend auf historischen Ausbrüchen kann das zukünftige Risiko für die US-Truppen steigen, wenn veränderte globale Bedrohungen zu militärischen Operationen in Regionen mit höherer Dengue-Prävalenz führen. Darüber hinaus haben junge Truppen, anders als unser 46-jähriger Patient, ein signifikantes Risiko für Mononukleose, basierend auf ihrer Altersdemographie, und dieser neu identifizierte heterophile Antikörper ist ein potenzieller Confounder für genaue Diagnosen.

Acknowledgments

Die Autoren möchten sich bei dem Patienten bedanken, der die Präsentation seines Falles genehmigt hat.

Autorenhinweise

Poster präsentiert auf der Navy Medicine East (NME) Academic Research Competition (ARC) am 18. März 2016.

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