Toxin-induzierte physiologische Störungen
Gallensäure-Sequestriermittel senken das Cholesterin, indem sie Gallensäuren im Stuhl binden und deren Rückresorption verhindern. In der Folge wird mehr Gallensäure durch Cholesterin-7-α-Hydroxylase synthetisiert, wodurch die Cholesterinspeicher verringert werden.284 Dies führt zu einer Erhöhung der Anzahl der hepatischen LDL-Cholesterinrezeptoren, die Cholesterin aus dem Kreislauf entfernen.285 Die fettlöslichen Vitamine A, D, E und K sowie Vitamin B12 und Folsäure können mit den Gallensäuren gebunden und ebenfalls ausgeschieden werden. Es kann zu einem Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und zu Blutungen kommen, ebenso wie zu anderen Erkrankungen, die mit niedrigen Spiegeln dieser Vitamine zusammenhängen.286-290 Patienten, die Cholestyramin und Colestipol in hohen Dosen einnehmen, können eine schwere hyperchlorämische Azidose entwickeln. Dies tritt auf, weil das Chlorid-Ion im Harz gegen HCO3 ausgetauscht wird, wodurch dem Körper dieser Puffer entzogen wird.291 In einigen Fällen wurde dies mit einer Prädisposition für eine renale tubuläre Azidose in Verbindung gebracht, wie z. B. Dehydratation, Niereninsuffizienz oder die gleichzeitige Verabreichung von Spironolacton.292-297 Gallensäuresequestratoren verursachen auch häufig Verstopfung; in geringerem Ausmaß wurden sie mit Erbrechen oder Durchfall in Verbindung gebracht. Obwohl es keine Daten über eine akute Überdosierung von Gallensäuresequestratoren gibt, geht man davon aus, dass ein Darmverschluss durch Insuffizienz eine wahrscheinliche Folge wäre.2
Die gleiche Bindung, die Gallensäuren ergreift, führt zu einer weiteren der unerwünschten Wirkungen dieser Klasse von Lipidsenkern. Die gleichzeitige Einnahme eines Gallensäuresequestrierers und eines anderen Medikaments kann zu einer Bindung des anderen Medikaments und einer Verringerung seiner Absorption führen.298 In einer Studie hatte eine Gruppe von Hypothyreose-Patienten, die Cholestyramin und Levothyroxin erhielten, einen Abfall der freien T4-Werte.2 Es wurde auch dokumentiert, dass Gallensäuresequestratoren endogene Jodthyronine binden und deren fäkale Ausscheidung erhöhen.299 Diese Eigenschaft kann bei der GI-Dekontamination und der verbesserten Elimination anderer Xenobiotika nach toxischer Einnahme nützlich sein. In der Literatur finden sich zahlreiche Berichte über den Einsatz von Cholestyramin zur Verbesserung der Elimination von Levothyroxin, Amiodaron, Ochratoxin A, Herzglykosiden, Methotrexat, Chlordan und Chlordecon.51,300-310 Es ist logisch, dass fettlösliche Verbindungen, insbesondere solche, die eine enterohepatische Rezirkulation durchlaufen, auf diese Weise entfernt werden könnten. In einer Studie wurde festgestellt, dass Cholestyramin bei der Absorption von Lindan effektiver ist als Aktivkohle.311
Fasersäurederivate reduzieren Triglyceride und LDL-Cholesterin und erhöhen das HDL-Cholesterin. Sie tun dies über die Aktivierung von PPAR-γ. Dieser nukleare Hormonrezeptor existiert sowohl in peripheren Geweben als auch in der Leber. Zu den nachgeschalteten Effekten gehören die Oxidation von Fettsäuren, eine erhöhte Synthese von Lipoproteinlipase und eine verringerte Expression von Apo-CIII.312
Gemfibrozil und möglicherweise auch andere Fibrinsäurederivate werden wahrscheinlich durch CYP3A4 metabolisiert.313 Zumindest eines, Gemfibrozil, hemmt CYP2C8. Diese Eigenschaft hat experimentell gezeigt, dass sie die Konzentration von Rosiglitazon signifikant erhöht, wenn beide zusammen verabreicht werden.314 Diese Hemmung könnte der Mechanismus für andere Wechselwirkungen zwischen Fibraten und oralen Hypoglykämika sein. Darüber hinaus führt eine bekannte Wechselwirkung zwischen Fibrinsäurederivaten und Warfarin zu einer erhöhten International Normalized Ratio. Dies kann sowohl auf eine Enzymhemmung als auch auf eine Verdrängung von Warfarin aus den Proteinbindungsstellen zurückzuführen sein. Auch eine Interaktion mit Furosemid wird postuliert.315
Eine besonders gefürchtete Komplikation der Fibrat- und Statin-Fibrat-Kombinationstherapie ist die Möglichkeit einer Rhabdomyolyse. Die Myopathie, die viel häufiger ist als die offene Rhabdomyolyse, hat eine Inzidenz von 0,1 % bis 0,5 % bei Monotherapie und 0,5 % bis 2,5 % bei Kombinationstherapie. Endokrine, metabolische oder genetische Faktoren können eine Rolle spielen.316 Es gibt Berichte über Autoimmunerkrankungen, die durch eine Statin- oder Fibrattherapie verstärkt werden. Es wurde vermutet, dass Myositis eine Manifestation dieser Synergie ist.317 Einige Untersuchungen legen nahe, dass die Rhabdomyolyse in diesem Fall durch zwei Elemente verursacht wird. Erstens induzieren Fibrate stark die Pyruvat-Dehydrogenase-Kinase 4 (PDK4) messenger RNA im Muskel. Zweitens kommt es zu einer Verringerung der Serumtriglycerid- und Fettsäurespiegel, auf die die Myozyten zur Energiegewinnung angewiesen sind.318 Eine andere Theorie bringt die nachteiligen myotonischen Effekte mit der Hemmung von Chloridionenkanälen im Muskel in Verbindung.319 Rhabdomyolyse wurde sowohl bei akuter Überdosierung als auch bei chronischer therapeutischer Dosierung beobachtet.320
Erhöhungen der Leberfunktionstests wurden bei Patienten unter Fibrattherapie beobachtet. Es wurde festgestellt, dass Clofibrat peroxisomale Enzyme und die Aktivität der Glutathionperoxidase induziert. Dadurch werden reaktive Sauerstoffspezies erzeugt. Es ist unklar, ob dies die Pathophysiologie ist, die eine Erhöhung der Leberfunktionstests verursacht.321
Milde Erhöhungen des Kreatinins treten bei etwa 10 % der Patienten unter Fibraten auf.322 Dieser Anstieg liegt in der Größenordnung von 40 %.323 Eine Studie legt nahe, dass dies das Ergebnis einer erhöhten Kreatininproduktion und nicht der Entwicklung einer Niereninsuffizienz ist.324
Erhöhte Homocysteinspiegel sind bekanntlich durch eine Statintherapie verursacht, mit der möglichen Ausnahme von Gemfibrozil. Hyperhomocysteinämie ist ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen.325 Die Erhöhungen reichen von 20 % bis 50 %.326 Der Mechanismus, durch den dies geschieht, ist nicht bekannt.
Die Anzahl der weißen Blutkörperchen kann bei Patienten, die Fibransäurederivate einnehmen, abnehmen. Mit Hilfe eines Chemolumineszenz-Assays stellte eine Forschergruppe fest, dass eine einzige therapeutische Dosis von Gemfibrozil die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies in den Blutphagozyten stark erhöht. Dies könnte das Phänomen der Leukopenie erklären.327
Andere unerwünschte Wirkungen, die den Fibrinsäure-Derivaten gemeinsam sind, sind Müdigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, wie ihr Name schon sagt, behindern das Enzym, das am geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt der Cholesterinsynthese beteiligt ist. Unterschiede in den Seitenketten dieser ansonsten ähnlichen Moleküle beeinflussen ihre Lipophilie. Sie werden durch CYP3A4 metabolisiert und hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Sowohl das Gesamtserumcholesterin als auch das LDL-Cholesterin werden gesenkt. In einigen Studien, aber nicht in anderen, wurde gezeigt, dass der Serum-Ubichinon-Spiegel signifikant abnimmt.328,329 Ubichinon, auch bekannt als Coenzym Q10, ist ein Antioxidans und Membranstabilisator, der für die mitochondriale Atmung notwendig ist. Mevalonsäure ist eine Vorstufe sowohl für Ubichinon als auch für Cholesterin.330 Die Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer würde daher theoretisch sowohl die Produktion von Ubichinon als auch die von Cholesterin hemmen. Sein Mangel wurde als Ursache für die unerwünschten Wirkungen der Statine vorgeschlagen.331 Tatsächlich waren jedoch die Ubichinon-Spiegel in den Muskeln erhöht.332 Ein anderer vorgeschlagener Mechanismus für die unerwünschten Wirkungen der Statine ist die Verringerung des Cholesterins, das selbst für viele biochemische Funktionen notwendig ist.333
Myalgien, Myopathie und Rhabdomyolyse mit der Möglichkeit von Nierenversagen und Hyperkaliämie sind die wichtigsten unerwünschten Wirkungen. Das Risiko für dieses Auftreten ist größer, wenn der Patient ein Fibrinsäurederivat oder Nikotinsäure einnimmt, die ebenfalls diese Wirkung haben können. Ein Medikament aus dieser Klasse, Cerivastatin, wurde aufgrund von Bedenken über eine hohe Inzidenz von Rhabdomyolyse vom Markt genommen. Die Gesamtinzidenz der Myopathie beträgt jedoch nur 1,2 pro 10.000 Patientenjahre.334 Erhöhungen der Leberfunktionstests treten bei einer Minderheit der Patienten auf. Die Inzidenz liegt bei etwa 2 bis 3 % und kann dosisabhängig sein. Hepatotoxizität ist extrem selten.335 Es wurde über Veränderungen des Nervensystems, einschließlich Strumpfhosen-Neuropathie, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen und Kopfschmerzen berichtet.336 Das relative Risiko für eindeutige Fälle von Polyneuropathie wurde in einer Fallkontrollstudie auf 14,2 geschätzt. Bei Patienten, die ein Statin länger als 2 Jahre einnehmen, steigt das relative Risiko auf 26,2.337 Die Ursache dieser Effekte ist nicht geklärt, obwohl einige In-vitro-Forschungen darauf hindeuten, dass Simvastatin neurotoxisch ist.338 Colitis wurde in extrem seltenen Fällen mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern in Verbindung gebracht. Es wird vermutet, dass eine Hochregulierung der Stickstoffmonoxid-Synthase und der Zytokinproduktion die Ursache sein könnte, aber weitere Untersuchungen sind notwendig, um einen kausalen Zusammenhang herzustellen.339 Bei akuter Überdosierung wurden bis zu 6 g ohne nachteilige Wirkung eingenommen.3 In der Literatur wurde über keine toxischen Überdosierungen berichtet.
Die Therapie mit Nikotinsäure senkt den Spiegel von Triglyceriden, LDL- und Gesamtcholesterin und erhöht den HDL-Cholesterinspiegel. Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt. Vorgeschlagene Wirkungsweisen sind die Hemmung der Synthese von Apolipoprotein B-100,340 die Hochregulierung der Lipoproteinlipase-Aktivität,341 und die Verringerung der Freisetzung freier Fettsäuren.342 Niacin ist ein Bestandteil der Coenzyme NAD und Nicotinamid-Adenin-Dinukleotidphosphat (NADP), die für Redoxreaktionen in zahlreichen Geweben essenziell sind.343
Zu den unerwünschten Wirkungen gehören Vorhofarrhythmien mit einer Inzidenz von 4,7 %, verglichen mit 2,9 % in einer Gruppe, die Placebo erhielt.2,344 Die Glukosekontrolle wird bei Diabetikern schwieriger.345 Niacin verursacht auch Hautrötungen durch Vasodilatation (Niacin-Flush), besonders wenn der Patient anfänglich hohen Dosen ausgesetzt ist, bis ein Plateau-Serumspiegel erreicht wird.346 Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Magengeschwüre sind ziemlich häufig. Juckreiz kann behindernd sein. Erhöhungen der Leberfunktionstests, einschließlich einiger Fälle von fulminanter Lebernekrose, sind dokumentiert worden.347 Derzeit sind drei Präparate erhältlich: mit sofortiger Freisetzung (IR), mit verlängerter Freisetzung (ER) und mit verzögerter Freisetzung (SR). Hepatotoxizität tritt häufiger mit dem SR-Präparat auf, während Flush-Symptome und GI-Beschwerden weniger häufig sind.348 Bei ER-Präparaten treten weniger Flushs als bei IR und weniger hepatische Komplikationen als bei SR-Präparaten auf.349 Die Unterschiede in den unerwünschten Wirkungen zwischen den Präparaten sind eine Funktion des Arzneimittelstoffwechsels. Das IR-Präparat wird primär konjugiert, das SR-Präparat wird hauptsächlich über den Nikotinamidweg verstoffwechselt, das ER-Präparat stellt ein Gleichgewicht zwischen den beiden dar.350 Die Hepatotoxizität äußert sich in einem hepatozellulären Tod und kann sogar eine hepatobiliäre Neoplasie imitieren.351 Dosisabhängige und reversible visuelle Veränderungen, wie z. B. vermindertes Sehvermögen oder parazentrales Skotom, wurden in einigen wenigen Fällen beobachtet. Bei der Untersuchung kann ein zystoides Makulaödem beobachtet werden.352,353 In der SR-Formulierung wurde die Verabreichung von Niacin mit einer geringen Abnahme der Thrombozytenzahl und einer Erhöhung der Prothrombinzeit in Verbindung gebracht.2
Die Daten zur akuten Überdosierung sind begrenzt, aber die Toxizität umfasst Hautrötung, Hautausschlag, Juckreiz, Hepatotoxizität und Laktat- und Anionenlücken-Azidose.3,354,355
Ezetimib ist ein neuartiger Lipidsenker, der als selektiver Cholesterinabsorptionshemmer bekannt ist. Es behindert die Absorption von diätetischem und biliärem Cholesterin über die Bürstenleiste des Darms.356 Es scheint keinen signifikanten Effekt auf die Absorption von Nährstoffen oder Vitaminen zu haben. Es wird in der Darmwand glucuronidiert, und die Muttersubstanz und der Metabolit werden enterohepatisch rezirkuliert.357 In klinischen Studien wurden verschiedene unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Sinusitis, Durchfall, Virusinfektionen, Geschmacksveränderungen und Erhöhungen der Transaminasen berichtet. Allerdings war die Häufigkeit dieser Effekte in der Placebogruppe nahezu identisch.358 Es liegen keine Daten zur akuten Überdosierung vor. Die erwartete Toxizität ist aufgrund des Wirkmechanismus und des Metabolismus gering.