Heparine: Klinische Anwendung und Laborüberwachung

Überwachung von UFH- und LMWH-Spiegeln und antithrombotischen Wirkungen

Da LMWHs überwiegend eine Anti-FXa-Aktivität haben, ist es sinnvoll, ihre Spiegel zu überwachen, wenn eine Überwachung durch einen Anti-FXa-Test erforderlich ist. Mit anderen Worten: Der zur Überwachung verwendete Test spiegelt die Aktivität wider, die für ihre therapeutische Wirkung im Körper verantwortlich ist. Niedermolekulare Heparine erfordern eine Überwachung bei Patienten mit Niereninsuffizienz (weil diese Medikamente über die Nieren abgebaut werden) sowie bei übergewichtigen Patienten, kleinen Kindern und schwangeren Patientinnen, bei denen die Pharmakokinetik und das Verteilungsvolumen anders sind als bei ansonsten gesunden Erwachsenen. Eine Überwachung ist auch dann angezeigt, wenn der Patient nicht die erwartete Reaktion zeigt, z. B. wenn bei einem Patienten, der ein LMWH erhält, weiterhin Thrombosen auftreten.

Die Situation ist bei UFH anders. Die Laborüberwachung ist für ein gutes Patientenergebnis wichtiger, aber schwieriger durchzuführen als bei LMWH.

Bei intensiver Antikoagulation, wie z. B. bei einem kardio-pulmonalen Bypass, ist eine Überwachung erforderlich, um 1) sicherzustellen, dass ein ausreichendes Niveau der Antikoagulation vor Beginn des invasiven Eingriffs erreicht wird, und 2) um zu gewährleisten, dass die Antikoagulation am Ende des Eingriffs wieder aufgehoben wird. Der hohe Grad an Antikoagulation, der in dieser Situation erforderlich ist, macht die aPTT nahezu unkalkulierbar und für die Überwachung unbrauchbar. Ein Point-of-Care-Test für die aktivierte Gerinnungszeit (ACT) wird in der Regel zu diesem Zweck im Operationssaal oder in der Angiographie-Suite verwendet. Man kann ihn sich als eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) im Vollblut vorstellen, die so angepasst wurde, dass sie einen intensiven Grad der Antikoagulation widerspiegelt. Da das Blut des Patienten bereits antikoaguliert ist, wird die Probe nicht in ein zusätzliches Antikoagulans gezogen. Die ACT wird mit ähnlichen Reagenzien wie bei der aPTT eingeleitet (z. B. Kaolin), und die Gerinnung wird über einen längeren Zeitraum überwacht. Zielwerte werden in der Regel lokal auf empirischer Basis definiert, und das klinische Labor führt nur selten ACT-Tests durch.

Die Behandlung venöser Thromboembolien ist das Setting, in dem die meiste Überwachung der Heparintherapie stattfindet. Zur Überwachung werden in der Regel der aPTT- und der Anti-FXa-Assay eingesetzt. Beide spiegeln jedoch weder den antithrombotischen Mechanismus von UFH im Patienten noch direkt den Wirkstoffspiegel im Blut wider. Die Überwachung wird von Fach- und Zulassungsorganisationen empfohlen, um sicherzustellen, dass der UFH-Spiegel in einem therapeutischen Bereich liegt und vermutlich das Risiko eines erneuten Auftretens oder einer Ausweitung der Thrombose minimiert. Die Vorstellung, dass der aPTT-Wert oder das Verhältnis das Ansprechen auf eine Heparintherapie vorhersagt, wird jedoch nicht durch eine Fülle von Daten gestützt.

Basu und Kollegen berichteten 1972 über eine retrospektive Analyse einer prospektiven Studie, die nahelegt, dass eine aPTT von 1,5-2,5 mal dem Kontrollwert das Risiko einer rezidivierenden Thromboembolie reduziert. Trotz der begrenzten Evidenz wurde die Titration der Heparin-Dosierung auf eine aPTT von 1,5-2,5 mal dem Kontrollwert zu einer akzeptierten Praxis. Es wurde jedoch bald klar, dass aufgrund der Variabilität in der Empfindlichkeit der aPTT-Reagenzien gegenüber Heparin die Verwendung eines festen aPTT-Verhältnisses für alle Reagenzien unangemessen war. Dieser Bereich wurde so festgelegt, dass er einem Heparinspiegel von 0,2-0,4 IU/mL entspricht, gemessen mit einem Protamin-Titrationstest für Heparin. Anschließend wurde festgestellt, dass 0,2-0,4 IU/mL durch Protamin-Titration 0,3-0,7 U/mL durch einen Anti-Xa-Aktivitätstest entsprachen. Diese begrenzten Informationen bildeten die Grundlage für die Festlegung des therapeutischen Bereichs für Heparin auf 0,3-0,7 Anti-FXa-Einheiten Heparin/mL.

Einige, aber nicht alle, retrospektiven Studien haben festgestellt, dass eine subtherapeutische aPTT mit einer nachfolgenden Thrombose assoziiert ist. Eine randomisierte Studie zeigte jedoch, dass ein Überschreiten des therapeutischen Bereichs während der Behandlung mit UFH bei venösen Thrombosen nicht mit einem höheren Blutungsrisiko verbunden war. Es gibt Hinweise darauf, dass eine gewichtsabhängige Dosierung von Heparin sicherer und effektiver ist als die Verwendung eines Fixdosis-Schemas, mit oder ohne Laborüberwachung. Es gibt also keine direkten klinischen Daten, die zeigen, dass der empfohlene Zielbereich für die Antikoagulation mit Heparin optimal ist oder sogar, dass die aPTT sehr gut geeignet ist, die Sicherheit und Wirksamkeit der Heparintherapie vorherzusagen.

In dem Bemühen, die Übereinstimmung zwischen den Laboren bei der Überwachung von UFH zu verbessern, empfehlen das College of American Pathologists (CAP) und das American College of Chest Physicians, den therapeutischen Bereich der aPTT in jedem Labor durch Korrelation mit einer direkten Messung der Heparinaktivität wie der Faktor-Xa-Inhibition oder dem Protamin-Titrationstest zu definieren. Der entsprechende Abschnitt der Checkliste Hämatologie und Gerinnung 2009 lautet wie folgt:

HEM.23476: Ist dokumentiert, dass der aPTT-basierte therapeutische Bereich für Heparin mit einer geeigneten Technik festgelegt und validiert wurde?

1. Die aPTT und die Heparinaktivität werden für jede Probe gemessen und der aPTT-Bereich wird durch Vergleich mit der Heparinaktivität berechnet oder

2. die aPTT von Patientenproben mit der neuen Charge oder der aPTT-Methode wird mit der vorherigen aPTT-Charge verglichen. Es wird empfohlen, die erste Methode zunächst zur Festlegung des therapeutischen Bereichs zu verwenden, bevor die Patientenuntersuchung mit einem neuen Gerät oder einem neuen Reagenz begonnen wird, während die zweite Methode zur Validierung des therapeutischen Bereichs bei nachfolgenden Chargenwechseln von Reagenzien verwendet werden kann. Es ist nicht empfehlenswert, Plasmaproben zu verwenden, die in vitro mit Heparin versetzt wurden, um den therapeutischen Bereich zu berechnen, da Unterschiede in den Heparin-bindenden Proteinen in vitro zu einer Überschätzung des therapeutischen Bereichs führen können.

Es wäre praktisch, wenn wir einfach UFH zum Plasma hinzufügen könnten (wie wir es getan haben, um die in Abbildung 3 gezeigten Daten zu erhalten) und die Proben zur Bestimmung des therapeutischen Bereichs verwenden könnten. Die Verwendung von mit UFH aufgestocktem Plasma führt jedoch zu anderen Ergebnissen als die Verwendung von Plasmaproben von Patienten, die das Medikament erhalten haben (vergleichen Sie die Kurven in Abbildung 3 und Abbildung 4). Nicht nur ist die aPTT bei jedem gegebenen Anti-FXa-Spiegel höher, wenn UFH einfach ins Plasma gegeben wird, sondern die Streuung der Ergebnisse ist viel geringer. Daher werden Plasmaproben von Patienten, die intravenöses UFH erhalten haben, für eine Studie zur therapeutischen Reichweite verwendet. Die Proben werden sowohl auf die aPTT als auch auf ein Maß für die Heparinaktivität untersucht. Da ein Anti-FXa-Assay für viele Gerinnungsanalysegeräte verfügbar ist, ist dies der am häufigsten verwendete Aktivitäts-Assay. Die aPTT gegen Anti-Xa-Ergebnisse werden für jede Probe aufgetragen, wie in Abbildung 4 dargestellt. Die lineare Korrelation zwischen den beiden wird berechnet, und die aPTT-Werte, die dem therapeutischen Bereich durch den Aktivitätsassay entsprechen, werden bestimmt.

Eine kürzlich durchgeführte Studie legt jedoch nahe, dass die Bestimmung des therapeutischen Bereichs durch Korrelation der aPTT mit einem Anti-FXa-Assay die Konsistenz der Ergebnisse oder Dosierungsentscheidungen unter den 4 CAP-akkreditierten Laboren, die an der Studie teilnahmen, nicht verbessert. Bei Verwendung der Anti-FXa-Korrelationsmethode stimmten die 4 Labore nur in 16 % der Fälle überein, ob ein Patient oberhalb, unterhalb oder innerhalb des therapeutischen Bereichs lag. Die schlechte Korrelation zwischen den Ergebnissen der Anti-FXa- und aPTT-Tests trug wesentlich zu den Diskrepanzen bei. Die Autoren dieser Studie schlugen vor, dass Anti-FXa-Assays besser für die Überwachung der UFH-Therapie geeignet sein könnten. Es liegen jedoch nur wenige klinische Daten vor, die den Einsatz von Anti-FXa-Assays bei der UFH-Überwachung unterstützen.

In einer Studie wurden Patienten mit akuter venöser Thromboembolie, die hohe Tagesdosen von UFH benötigten, randomisiert entweder mit einem direkten Anti-FXa-Spiegel oder einer Protamin-Titration-korrelierten aPTT überwacht. Die beiden Gruppen zeigten ungefähr gleiche Raten an rezidivierenden Thrombosen und Blutungen. Dies ist eigentlich die einzige prospektive Studie, die darauf abzielt, die beste Überwachungsmethode zu bestimmen. Daher beruhen die Meinungen über den klinischen Wert der verschiedenen Überwachungstechniken weitgehend auf Beobachtungs- und Labordaten. Die beste Methode zur Überwachung von UFH ist nicht bekannt und randomisierte, kontrollierte klinische Studien wären notwendig, um den optimalen Ansatz zu bestimmen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die derzeitige Evidenz darauf hindeutet, dass die Heparin-Dosierungsstrategie (prompte Einleitung der gewichtsbasierten Dosierung) wichtiger sein könnte als die Laborüberwachung, um das Ergebnis der UFH-Therapie zu bestimmen. Gegenwärtig ersetzen LMWHs UFH als Behandlung der Wahl bei Thromboembolien, da LMWHs genauso wirksam wie UFH und wahrscheinlich sicherer sind, ohne dass eine Laborüberwachung erforderlich ist. Die Debatte über die Überwachung der UFH-Therapie könnte damit hinfällig werden. In der Zwischenzeit muss das klinische Labor entscheiden, ob es den aPTT- oder den Anti-FXa-Assay für die UFH-Überwachung verwenden will. Es gibt keine Daten, die darauf hindeuten, dass der Anti-FXa-Assay besser ist, und die aPTT ist sicherlich billiger. Wenn sich ein Labor für die aPTT entscheidet, muss der therapeutische Bereich der aPTT für die spezifische Reagenz-/Gerätekombination durch Korrelation mit einem direkten Assay der Heparinaktivität bestimmt werden, wobei der Anti-FXa-Assay am günstigsten ist.