Liebe Redaktion
Nur Östrogene der HRT verursachen keinen Brustkrebs
Es gibt unbestreitbare Beweise, dass eine kombinierte (Östrogen plus Gestagen) Hormonersatztherapie (HRT) Brustkrebs verursachen kann. Der wohl beste Beweis dafür stammt aus den WHI-Studien1,2, bei denen es sich um dieselbe randomisierte, placebokontrollierte Studie handelte, deren Berichte zu unterschiedlichen Zeitpunkten veröffentlicht wurden. Das randomisierte placebokontrollierte Design erlaubt den direkten Schluss auf die Kausalität. Das gleiche Studiendesign von der gleichen Autorengruppe hat den überzeugenden Beweis erbracht, dass eine reine Östrogen-HRT (oder unopposed estrogen – ERT) keinen Brustkrebs verursacht, sowohl im ersten Bericht3 als auch in einem späteren Bericht über die Nachbeobachtung der Frauen 16 Jahre später4. Wir vertreten daher eine gegenteilige Meinung zu der von Ellen Grant über die reine Östrogen-HRT geäußerten Meinung, deren Ansichten in erster Linie durch kollaborative Beobachtungsstudien begründet zu sein scheinen5. Es ist eine fundamentale Binsenweisheit, dass man zu einem falschen Ergebnis kommt, wenn man die falschen epidemiologischen Werkzeuge verwendet. So können und sollten prospektive Studien nicht mit retrospektiven Studien vermischt werden, und es sollten die richtigen Ergebnismaße verwendet werden. Das relative Risiko und die Hazard Ratios sind randomisierten kontrollierten Studien vorbehalten und sind Anteile derjenigen, die nach der Exposition innerhalb der gesamten exponierten Gruppe erkrankt oder nicht erkrankt sind und mit den gleichen Gruppen innerhalb der nicht exponierten Gruppe in randomisierten kontrollierten Studien verglichen werden. In einer prospektiven Kohortenstudie kann jedoch nur die Anzahl der neuen Fälle (die Inzidenz) nach einer Exposition gemessen und berichtet werden (HRT).
Die Verbundstudie5, auf die sich Grant stützt, ist in vielerlei Hinsicht methodisch mangelhaft, unter anderem:
1. Erstens kommt es in dieser Referenz zu einer Verwechslung, die sich auf die Ergebnisse auswirkt, wenn eine Analyse des Outcomes in prospektiven Kohortenstudien, die immer von der Exposition (HRT) zum Outcome (Inzidenz von Brustkrebs) ausgehen, mit retrospektiven Studien vermischt wird, die, wenn auch nur in einem Fall, von der Exposition zur Erkrankung (Messung des Odds Ratio der Erkrankung) oder von der Erkrankung zur Exposition (Messung des Odds Ratio der Exposition) ausgehen können.
2. Zweitens kann diese Studie wirklich nur das Inzidenz-Risiko oder Inzidenz-Verhältnis verwenden, um als prospektive Kohortenstudie interpretierbar oder gültig zu sein.
3. Drittens hat die Arbeitsgruppe bei der Interpretation der Ergebnisse die Inzidenzen von Brustkrebs angegeben, obwohl sie die Risikoverhältnisse gemessen haben. Das sind unvereinbare Währungen bzw. Wirkungsmaße.
Auch aus teleologischen Überlegungen ist davon auszugehen, dass das ungehinderte Östrogen in der HRT keine Ursache für Brustkrebs sein kann. Ohne Östrogene entwickelt sich die Brust einfach nicht/kann sich nicht entwickeln, wie das Fehlen von Brüsten bei Mädchen mit reinem Turners-Syndrom beweist, wenn die Eierstöcke vor der Pubertät versagen. Wenn Östrogene Brustkrebs verursachen würden, müssten auf lange Sicht die meisten Frauen mit normalen XX-Chromosomen Brustkrebs entwickeln, da sie während der reproduktiven Phase ihres Lebens großen Mengen an zirkulierenden Östrogenen ausgesetzt sind, entweder durch natürliche Menstruationszyklen oder die orale Verhütungspille oder durch eine hohe Gravidität mit längerer Einnahme von Estriol während einer Schwangerschaft Das Risiko ist jedoch während dieser Phasen nicht erhöht.
Auch biologische Plausibilitätsaspekte sprechen für unsere Ansicht. Östrogene bewirken eine drüsige Vergrößerung der Brüste, so dass sie bei Östrogenbehandlung gefüllt aussehen oder in den Wechseljahren leer, wenn keine Östrogene gegeben werden. Es ist jedoch das Progesteron, das mitotische Brustveränderungen verursacht, wahrscheinlich für das Stillen. Diese mitotische Aktivität hört auf, wenn der Eisprung aufhört, nimmt aber mit Gestagen-Supplementierung in der HRT in der Perimenopause oder Menopause wieder auf. In der Tat zeigten Manyonda et al 20196, dass bei der Überprüfung der Evidenz über HRT und Brustkrebs Progesteron der ursächliche Faktor zu sein scheint. Eine Abnormalität dieser Mitose könnte der logische Grund für die erhöhte Inzidenz von Brustkrebs mit HRT im Gegensatz zur Abwesenheit eines Anstiegs von Brustkrebs mit ungehemmtem Östrogen in der Perimenopause oder Menopause sein.
Darüber hinaus gibt es eindeutige Belege dafür, dass Brustkrebs bei vorpubertären Mädchen mit keinen oder minimalen Östrogenen selten ist, mit nur einem Fall in der Weltliteratur (Ahmed, 2013)7, während die Inzidenzen von Brustkrebs bei Frauen in Großbritannien und den USA, die pro 100.000 Frauen mit 1.5-63,1 in Großbritannien und 1,0-65,0 in den USA zwischen dem Alter von 20 und 39 Jahren, wenn Frauen wahrscheinlich menstruieren oder die Pille nehmen oder schwanger sind, mit massiven Mengen zirkulierender zyklischer oder konstanter Östrogene der Schwangerschaft; 123,9-283.5/100.000 Frauen in Großbritannien und 131,0-217,0 in den USA zwischen dem Alter von 40-54 Jahren, den perimenopausalen Jahren; und 227,6-478,3/100.000 Frauen in Großbritannien und 263,0-391,0/100.000 Frauen in den USA zwischen dem Alter von 55 und 89 Jahren, den menopausalen Jahren8,9. Diese Inzidenzen in der westlichen Welt bestätigen, dass das Fehlen von Östrogen mit zunehmendem Alter der Frauen mit einem erhöhten Auftreten von Brustkrebs verbunden ist.
Wir kommen zu dem Schluss, dass die ERT das Brustkrebsrisiko nicht erhöht, sondern es sogar verringern könnte. Es ist sogar verlockend zu vermuten, dass Östrogen schützend vor Brustkrebs sein könnte: Der WHI-Bericht aus dem Jahr 2004 zeigte eine nicht-signifikante Reduktion des Brustkrebsrisikos um 23 % nach 6,1 Jahren mittlerer Nachbeobachtung; aber nach 16.1 Jahren gab es eine 23%ige signifikante Reduktion der Hazards Ratio (HR 0,77, 95%CI 0,65-0,92. p=0,005) und eine signifikante Reduktion der Brustkrebsmortalität (44% Reduktion) im Vergleich zu Placebo4 – wie anders sollten diese Daten interpretiert werden, als dass sie „Schutz“ zeigen?
1. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003; 289: 3243-3253.
2. Chlebowski, RT., Kuller, LH., Prentice RL., et al. for the WHI Investigators. 2009. Brustkrebs nach Anwendung von Östrogen plus Gestagen bei postmenopausalen Frauen. New England Journal of Medicine, 6 (360) 573-587.
3. Anderson, Garnet L Limacher, Marian Assaf, Annlouise R et al. Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004, 291:1701-1712.
4. Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. Long-term follow-up shows estrogen alone and estrogen plus progestin have opposite effects on breast cancer incidence in postmenopausal women. Presented at: the 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, Tx. Abstract GS5-00.
5. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 2019 Sep 28; 394: 1159-1168.
6. Manyonda I, Talaulika VS, Pirhadi R, Onwude J. Progestogens are the problem in hormone replacement therapy: Time to reappraise their use. Post Reproductive Health, 2019, 1-6.
7. Ahmed ST Singh SK, Mukherjee T and Banerjee M. Breast carcinoma in a prepubertal girl. BMJ Case Rep. Online veröffentlicht: doi:10.1136/bcr-2013-203251
8. Age Distribution of Breast Cancer in the UK. https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/s….
9. Altersverteilung von Brustkrebs in den USA. Brustkrebsinzidenz pro 100.000 Frauen, Vereinigte Staaten, 1986. http://www.nap.edu/catalog/1814.html.