Regie
Mit ihrem zweiten Ehemann, Collier Young (ihr erster Ehemann war der Schauspieler Louis Hayward), gründete Lupino 1949 eine Produktionsfirma und begann, Drehbücher zu schreiben, in denen sie so kontroverse Themen wie Vergewaltigung, Unehelichkeit und Bigamie behandelte. Ihr erstes Projekt war das Drama Not Wanted (1949), das Lupino produzierte und zusammen mit Paul Jarrico schrieb. Regisseur Elmer Clifton erkrankte auf halbem Weg durch die Produktion, und Lupino sprang ein und vollendete den Film; ihre Arbeit wurde jedoch nicht gewürdigt. Ihr offizielles Regiedebüt gab sie mit Never Fear (1949; auch bekannt als The Young Lovers), einem Low-Budget-Drama, in dem Not Wanted-Star Sally Forrest eine junge Tänzerin spielte, die an Polio erkrankt war. Mit diesem Film wurde Lupino die erste weibliche Regisseurin in Hollywood seit dem Rücktritt von Dorothy Arzner im Jahr 1943. 1950 wurde Lupino auch als zweite Frau in die Directors Guild of America aufgenommen.
Lupinos Produktionsfirma schloss einen Vertrag mit RKO, um dessen Vertriebsarm zu werden. Ihr erstes gemeinsames Projekt war Outrage (1950), eine sozialbewusste Geschichte über die verheerenden Nachwirkungen einer Vergewaltigung auf eine junge Frau (gespielt von Mala Powers); Lupino, Young und Malvin Wald schrieben gemeinsam das Drehbuch. Obwohl sich Lupino und Young 1951 scheiden ließen, setzten sie ihre berufliche Beziehung fort. Ihr nächstes Projekt war Hard, Fast and Beautiful (1951), ein Drama über einen jugendlichen Tennisstar (Forrest), der von seiner Mutter (Claire Trevor) schamlos ausgenutzt wird. Lupinos Regie war geschickt, aber der Film litt unter einem schwachen Drehbuch. Lupino, die weiterhin schauspielerte, wurde dann für die Rolle einer einsamen blinden Frau gecastet, die die psychischen Wunden eines Polizisten (Robert Ryan) in dem starken Krimi On Dangerous Ground (1951) heilen hilft. Doch als Regisseur Nicholas Ray einen Nervenzusammenbruch erlitt, fand sie sich wieder hinter der Kamera wieder (ohne Gage).
Im Jahr 1953 inszenierte Lupino ihr Meisterwerk, den düsteren Film noir The Hitch-Hiker, der 71 Minuten ungebremste Spannung bietet. Im Mittelpunkt stehen zwei Freunde (Frank Lovejoy und Edmond O’Brien), die bei einem Angelausflug einen gestrandeten Mann (William Talman) auflesen, nur um festzustellen, dass es sich um einen wegen Mordes gesuchten Psychopathen handelt. Der Film erntete Beifall und gilt als der einzige von einer Frau gedrehte Noir. Nachdem sich Lupino und Young von RKO getrennt hatten, führte sie Regie und spielte die Hauptrolle in The Bigamist (1953), einem gelegentlich rührseligen, aber nicht uninteressanten Melodrama mit O’Brien als Geschäftsmann, der zwei Frauen (Lupino und Joan Fontaine) heiratet.