Das Altern des Menschen ist ein gut etablierter primärer Risikofaktor für viele behindernde Krankheiten und Zustände, darunter Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit und Krebs. Tatsächlich ist das Risiko, an diesen Ursachen zu sterben, im Alter zwischen 35 und 85 Jahren dramatisch erhöht (100-1000fach). Aus diesem Grund besteht ein Bedarf an der Entwicklung neuer Interventionen, um die Gesundheit bis ins hohe Alter zu verbessern und zu erhalten – um die „Gesundheitsspanne“ zu verbessern.
Es wurde gezeigt, dass verschiedene Mechanismen den Alterungsprozess verzögern und zu einer verbesserten Gesundheitsspanne in Tiermodellen, einschließlich Säugetieren, führen. Dazu gehören die Kalorienrestriktion, die Veränderung der GH/IGF1-Signalwege sowie der Einsatz verschiedener Medikamente wie Resveratrol (SIRT1-Aktivator) und Rapamycin (mTOR-Inhibitor). Bei Einstein haben die Forscher daran gearbeitet, Signalwege zu entdecken, die mit außergewöhnlicher Langlebigkeit verbunden sind. Die Forscher schlagen die Untersuchung von Medikamenten vor, die bereits im allgemeinen klinischen Gebrauch sind (und von der FDA zugelassen sind) für einen möglichen alternativen Zweck – gesundes Altern. Das Ziel der Forscher ist es, zusätzliche Mechanismen zu identifizieren, die an der Alterung, der Verzögerung des Alterns und der Vorbeugung von altersbedingten Krankheiten beteiligt sind. In diesem Antrag untersuchen die Forscher die Möglichkeit, dass ein allgemein verwendetes Medikament, Metformin, relevante Aspekte der Physiologie und Biologie des Alterns umkehren kann.
Metformin ist ein von der FDA zugelassenes Medikament, das in den USA seit den 1990er Jahren allgemein verwendet wird. Es ist das Medikament der ersten Wahl zur Prävention und Behandlung von Typ-2-Diabetes (T2DM). Die Wirkung von Metformin auf den Alterungsprozess wurde ausgiebig untersucht und wurde in vielen Nagetiermodellen mit Langlebigkeit in Verbindung gebracht. Metformin verlängert auch die Lebensspanne von Fadenwürmern, was auf einen evolutionär konservierten Mechanismus hindeutet. Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigte, dass Metformin oxidativen Stress und Entzündungen reduziert und sowohl die Lebensdauer als auch die Gesundheitsspanne in einem Mausmodell verlängert.
Wenn Metformin tatsächlich ein „Anti-Aging“-Medikament ist, sollte seine Verabreichung mit weniger altersbedingten Krankheiten im Allgemeinen in Verbindung gebracht werden, anstatt mit dem verminderten Auftreten einer einzelnen altersbedingten Krankheit. Dieser Gedanke veranlasste die Forscher, weiter zu untersuchen, ob Anti-Aging-Effekte in der Typ-2-Diabetes-Population nachgewiesen werden können. Insbesondere in der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) zeigte sich, dass Metformin im Vergleich zu anderen Anti-Diabetes-Medikamenten das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen verringert. Dies wurde in anderen Studien und Meta-Analysen nahegelegt und bleibt ein aktives Forschungsgebiet.
Zudem haben zahlreiche epidemiologische Studien einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Metformin und einem verringerten Krebsrisiko sowie einer verringerten Krebssterblichkeit gezeigt. Es gibt auch Belege aus Studien, die sowohl in vitro als auch in vivo durchgeführt wurden, für die Rolle von Metformin bei der Abschwächung der Tumorentstehung. Die vorgeschlagenen Mechanismen beziehen sich auf seine Auswirkungen auf die Senkung des Insulinspiegels, eine verbesserte Insulinwirkung, eine verringerte IGF-1-Signalisierung (zentral für die Langlebigkeit von Säugetieren) sowie die Aktivierung der AMP-Kinase. Tatsächlich hat die potenziell schützende Wirkung von Metformin gegen Krebs viel Aufmerksamkeit erregt, mit über 100 laufenden Studien, die auf der Website Clinical Trials.gov registriert sind.
Um die Signalwege zu charakterisieren, die mit einer längeren Lebensspanne und Gesundheit assoziiert sind, planen die Forscher, eine Sammlung von Muskel- und Fettbiopsie-Proben zusammenzustellen, die von jungen gesunden Probanden und älteren Erwachsenen vor und nach der Behandlung mit potenziellen Anti-Aging-Medikamenten gewonnen wurden. Mit Hilfe von RNA-Seq-Analysen soll ein einzigartiger biologischer „Fingerabdruck“ für das Altern in diesen Geweben identifiziert werden, indem Veränderungen der Genexpression bei älteren Erwachsenen nach einer Arzneimitteltherapie mit den Profilen junger gesunder Probanden verglichen werden. Dieser Gesamtansatz wird durch einen Zuschuss der Glenn Foundation for the Study of the Biology of Human Aging unterstützt.
Die Forscher glauben, dass, wenn Metformin die Biologie des Alterns in den Geweben zu einem jüngeren Profil verändert, es die Vorstellung unterstützt, dass dieses Medikament eine breitere Anwendung haben könnte – als „Anti-Aging“-Medikament.