In umfangreichen klinischen Studien wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen MTHFR-Polymorphismus und verschiedenen Erkrankungen, wie kardiovaskulären Erkrankungen, neuronalen Entwicklungsstörungen, Krebserkrankungen sowie psychiatrischen Störungen, nachgewiesen. Unter diesen wurden die C677T- und A1298C-Polymorphismen von MTHFR bei psychiatrischen Erkrankungen am meisten untersucht und zeigten eine signifikante Assoziation mit einer Verringerung der enzymatischen Aktivität und Methylierung von MTHFR. In dieser Sitzung werden wir uns auf die Polymorphismen im Gen, das für MTHFR kodiert, bei Schizophrenie (SZ), bipolarer Störung (BPD), Depression, Autismusstörung (ASD) und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) konzentrieren. Tabelle 1. fasst die Studien zusammen, die den MTHFR-Polymorphismus und die psychiatrischen Erkrankungen einbeziehen.
Schizophrenie
Vor Jahrzehnten gab es einen Bericht über eine Verringerung der MTHFR-Enzymaktivität bei zwei Schizophrenie-Patienten, die bei 18 bzw. 21 % des Normalniveaus lag, während die Homocystein-Remethylierung ebenfalls gestört war42. Später wurde in einer Studie über den MTHFR C677T-Genotyp und die DNA-Methylierung bei Schizophrenie-Patienten ein Regressionsmodell erstellt, das ergab, dass Frauen mit TT-Genotyp mit der niedrigsten globalen Methylierung assoziiert waren43.
Eine Vielzahl von Studien hat gezeigt, dass der Grad des MTHFR-Polymorphismus im C677T-Locus mit dem Risiko einer Schizophrenie assoziiert ist. Wie eine Meta-Analyse von MTHFR, die aus 7 Studien bestand, zeigte, hatten Personen mit TT-Homozygoten das größte Schizophrenie-Risiko, verglichen mit den Probanden mit CC-Wildtyp und CT-heterozygoten Genotypen44. Eine Allelstudie mit genau definierten Patienten und gesunden Kontrollen zeigte, dass Personen mit CT-Heterozygoten das höhere Risiko für Schizophrenie hatten als CC-Träger45. Des Weiteren wurde in einer Genotypstudie berichtet, dass der homozygote TT-Genotyp der MTHFR ebenfalls mit einem Risiko für schizophrene Patienten assoziiert ist, die mit einer bipolaren Störung einhergehen46.
Interessant ist, dass der C677T-Polymorphismus der MTHFR auch einen Einfluss auf die Symptome der Schizophrenie hat. So ist eine erhöhte T-Allel-Belastung mit der Zunahme des Schweregrads von Negativsymptomen bei Schizophrenie verbunden, während eine Verringerung des Schweregrads von Positivsymptomen ebenfalls beobachtet wurde. Allerdings könnte der Effekt des T-Allels auf die Negativsymptome der Schizophrenie durch Folatmangel noch verstärkt werden47. Darüber hinaus zeigten Schizophrenie-Patienten mit TT-Genotyp im Vergleich zu CC und CT größere Defizite beim Verbal Fluency Test (VFT) und mehr Schwierigkeiten beim Wisconsin Card Sorting Test (WCST), jedoch nicht bei der Leistung im California Verbal Learning Test (CVLT)48. Die Auswirkung des C677T-Polymorphismus von MTHFR auf die kognitive Funktion war jedoch bei normalen Probanden nicht signifikant, da eine kognitive Längsschnittstudie zeigte, dass der MTHFR-C677T-Polymorphismus nicht mit der kognitiven Leistung bei Studienbeginn oder über 12 Jahre hinweg assoziiert war49. Darüber hinaus zeigten Studien, dass der MTHFR C677T-Polymorphismus dosisabhängig mit dem Erkrankungsalter der Schizophrenie assoziiert ist, d. h. eine steigende Anzahl des mutierten T-Allels ist mit einem frühen Erkrankungsbeginn verbunden50.
Die Beziehung zwischen MTHFR-Polymorphismus und Schizophrenie in verschiedenen ethnischen Populationen wurde ebenfalls untersucht. In einer Studie mit schizophrenen Patienten und gesunden Kontrollen in der arabischen Bevölkerung aus Syrien wurde eine starke Assoziation zwischen C677T und Schizophrenie gefunden, die eine höhere Häufigkeit der Variante T-Allele in der Patientengruppe zeigte. Interessanterweise wurde eine statistisch signifikante Assoziation für den Genotyp 677TT unter dem rezessiven Modell in der Untergruppe der männlichen Patienten und für den Genotyp CT unter dem überdominanten Modell in der gesamten Patientengruppe gefunden51. Studien an der chinesischen Han-Bevölkerung zeigten, dass das T-Allel als Risikoallel mit Schizophrenie assoziiert ist52, während eine Fall-Kontroll-Assoziation zwischen dem MTHFR-C677T-Polymorphismus und Schizophrenie in einer Untersuchung an japanischen Probanden ebenfalls eine starke Verknüpfung zwischen dem MTHFR-C677T-Polymorphismus und Schizophrenie zeigte53. Darüber hinaus zeigte eine Meta-Analyse, die 38 Studien mit Schizophrenie-Fällen und -Kontrollen umfasste, die Assoziation zwischen dem C677T-Polymorphismus und dem Schizophrenie-Risiko in allen drei ethnischen Populationen – der afrikanischen, der asiatischen und der kaukasischen54.
Studien zu Geschlechtsunterschieden im MTHFR-Polymorphismus könnten einige Einsichten für die divergierenden Ergebnisse verschiedener Studien zu psychiatrischen Störungen liefern. Eine starke Assoziation zwischen dem 677T-Allel und männlichen Patienten mit Schizophrenie im Vergleich zu weiblichen Patienten deutet darauf hin, dass das 677T-Allel eine unterschiedliche Belastung bei den Geschlechtern darstellen könnte46. Während über die Geschlechtsunterschiede bei MTHFR-Polymorphismen wenig bekannt ist, ist bekannt, dass Sexualhormone wie Östrogen bei weiblichen Patienten mit Schizophrenie eine schützende Wirkung haben, was die Auswirkungen auf die Neuroentwicklung und soziale Reifung betrifft55. Andererseits kann Testosteron bei Männern die Vulnerabilität für einen ungünstigen Krankheitsverlauf im Vergleich zu Östrogen erhöhen56, was auf sein engeres und manchmal ungünstiges Profil der Neuroprotektion und Neurotransmittermodulation zurückzuführen ist57. Darüber hinaus wird berichtet, dass Progesteron die Neurokognition durch Verstärkung der Dopaminfreisetzung bei menschlichen Männern begünstigt und möglicherweise auch für die physische und psychische Gesundheit von Männern von Bedeutung ist, während es die Vorteile von Östrogen durch Potenzierung der Östrogen-bedingten Effekte auf Dopaminrezeptoren bei männlichen schizophrenen Patienten verstärkt58.
Außer dem C677T gibt es noch eine weitere Stelle von MTHFR-Polymorphismen, die mit psychiatrischen Störungen assoziiert sind. Eine Studie mit Patienten mit Schizophrenie und Kontrollpersonen zeigte eine Assoziation zwischen dem A1298C-Allel und Schizophrenie59. Eine andere Untersuchung, die 111 Familien einschloss, zeigte, dass eine mangelhafte MTHFR-Enzymaktivität bei schwangeren Frauen mit der A1298C-Variante zusammenhing, die mit einem höheren Risiko für Schizophrenie bei den Nachkommen assoziiert war60.
Studien an Individuen mit beiden SNPs (C677T und A1298C) zeigten, dass Probanden mit Heterozygotie für beide Mutationen eine noch geringere MTHFR-Aktivität aufwiesen als bei Heterozygotie für eine einzelne MTHFR-Mutation, während keine Probanden beide MTHFR-Mutationen homozygot trugen, egal welcher SNP15, Es gab Studien zu multiplen Polymorphismen des Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsels und Schizophrenie-Symptomen, die eine Zunahme des Schweregrads der Negativsymptome mit Zunahme der Risiko-Allele zeigten, was auf einen kumulativen Effekt der Risiko-SNPs im Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel hindeutet61.
Bipolare Störung
Zusätzlich zur Schizophrenie zeigte eine Studie eine Assoziation zwischen dem homozygoten 677TT-Genotyp des MTHFR-Gens und der bipolaren Störung mit einer stärkeren Verknüpfung bei männlichen Patienten als bei weiblichen Patienten46. Eine andere Studie fand eine höhere Prävalenz des C677T-Polymorphismus bei BD-Patienten als bei gesunden Probanden, während Patienten mit BD mit frühem Beginn eine Kopie des T-Allels trugen62. Eine Meta-Analyse von 56 Studien, die MTHFR C677T bei Patienten und Kontrollpersonen untersuchten, zeigte, dass die Träger des T-Allels und des TT-Genotyps ein signifikant erhöhtes Risiko für schwere psychiatrische Störungen einschließlich Schizophrenie und bipolarer Störung aufweisen63. Gleichzeitig fanden einige Studien disparate Ergebnisse. So berichtete eine Studie über keine signifikante Assoziation zwischen C677T und bipolarer Störung64, während eine andere Studie keinen Hinweis auf eine genotypische oder allelische C677T-Assoziation mit BD fand, unabhängig von Typ I oder II65. Eine Studie mit bipolaren Patienten und Schizophrenie-Probanden beobachtete ebenfalls keine robusten Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen, weder für die Allelhäufigkeiten noch für die Genotypverteilung des C677T-Polymorphismus66. Diese Diskrepanzen könnten aus einer Stratifizierung der Bevölkerung resultieren, explizit aus dem sozioökonomischen Status. Andererseits kann die eingeschlossene Stichprobengröße eine entscheidende Rolle bei den abweichenden Ergebnissen spielen.
Depression
Depression ist eine weitere wichtige psychiatrische Erkrankung. Der MTHFR-Polymorphismus wird auch bei Patienten mit Depressionen festgestellt. Studien fanden heraus, dass MTHFR-Polymorphismen mit der Episode und der Prognose der depressiven Störung zusammenhängen könnten, nicht mit dem Stadium der Erkrankung. Zum Beispiel fand eine Kohortenstudie mit depressiven Patienten und gesunden Kontrollpersonen heraus, dass MTHFR-Polymorphismen bei Personen mit einer Depressionsanamnese im Vergleich zu den Kontrollpersonen häufiger vorkamen67, während eine Studie über eine 60-monatige Nachbeobachtungszeit mit depressiven Probanden darauf hinwies, dass Träger des CC-Genotyps von MTHFR C677T im Vergleich zu Trägern des TT-Genotyps mit größerer Wahrscheinlichkeit schwerere Symptome aufwiesen68. Eine andere Studie zeigte, dass Hyperhomocysteinämie und TT-MTHFR-Genotyp nur mit Depressionen, nicht aber mit komorbiden Angststörungen signifikant zusammenhingen69. Weitere Studien berichteten, dass MTHFR C677T mit dem Risiko für Depressionen assoziiert ist, wie z.B. postmenopausale Depressionen70 und die durch ein Kindheitstrauma bedingte Major Depression Disorder (MDD)71. Es ist wichtig, auf die Interaktion zwischen MTHFR-Polymorphismen und Umweltrisiken für MDD, wie Ernährung und Stress, hinzuweisen. So wurde in einer Studie zur Wechselbeziehung zwischen MTHFR-Polymorphismus und MDD festgestellt, dass das Minor-T-Allel von MTHFR C677T nur bei MDD-Patienten mit einem erhöhten folatmangelbedingten Body-Mass-Index und Homocysteinspiegeln assoziiert war72. Eine weitere Studie zum stressbedingten MTHFR-Polymorphismus bei MDD zeigte, dass traumatischer Stress in der Kindheit das Risiko eines MDD-Rezidivs sowie die Entwicklung von schwereren depressiven Symptomen bei Trägern des MTHFR-TT-Genotyps erhöhen kann. Diese Studie legt nahe, dass die Erhöhung der Anzahl der mutierten Allele von T im C677T-Lokus das Stressrisiko für Depressionen erhöht71. Beide oben genannten Studien legen nahe, dass MTHFR-Polymorphismen über die Interaktion zwischen genetischen und Umweltfaktoren die Umweltrisiken (niedrige Folatzufuhr, traumatischer Stress in der Kindheit) für MDD erhöhen könnten. Ein solches Risiko wurde durch eine Meta-Analyse bestätigt, die 26 veröffentlichte Studien rekrutierte und eine Assoziation zwischen dem MTHFR C677T-Polymorphismus und einem erhöhten Risiko für Depressionen zeigte73. Einige Studien zeigten jedoch keine Assoziation zwischen MTHFR und MDD oder dem Ansprechen auf eine antidepressive Behandlung74,75.
Auch in anderen Untersuchungen gab es unterschiedliche Situationen, da eine Studie keine Hinweise auf eine Assoziation zwischen dem MTHFR TT-Genotyp und Depression in einer Depressionskohorte fand76. Eine andere Studie, die depressive Probanden einschloss, zeigte keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit des T-Allels oder des TT-Genotyps zwischen den depressiven und gesunden Kontrollpersonen77. Eine Untersuchung des TT-Genotyps und der Depressions-Scores ergab, dass die C677T-Genvariation keine wichtige Rolle bei den Depressions-Scores spielt78. In einer Meta-Analyse wurden keine signifikanten Unterschiede in den Genotyp- oder Allel-Häufigkeiten zwischen depressiven Patienten und Kontrollen beobachtet74.
Ein möglicher Grund für die abweichenden Folgen ist die Bevölkerungsschichtung, da die Häufigkeit des T-Allels einer erheblichen ethnischen und geographischen Variation unterliegt74. Eine andere Möglichkeit ist, dass es eine Assoziation dieses SNPs mit einer anderen Erkrankung gibt, die hoch mit Depression korreliert ist. In der Tat wurde die Hypothese aufgestellt, dass Depressionen und vaskuläre Erkrankungen unterschiedliche Manifestationen der gleichen genetischen Substrate sein könnten79. Beide Erkrankungen sind das Ergebnis der Interaktion von mehreren genetischen Faktoren und der Umwelt, wobei mehrere Gene mit kleinen interaktiven und additiven Effekten beteiligt sind.
Autismus-Störung
Im Vergleich zu Schizophrenie und Depression wurden relativ wenige Studien zu MTHFR bei Autismus durchgeführt. Einige Studien zeigten eine höhere Häufigkeit des C677T-Polymorphismus bei Kindern mit ASD als bei gesunden Kontrollpersonen80 oder einen Zusammenhang mit ASD-Verhaltensphänotypen81. Eine Risikostudie von ASD mit typischer Entwicklung zeigte signifikante Interaktionseffekte zwischen dem mütterlichen TT-Genotyp und einem höheren Risiko für ASD82, was darauf hindeutet, dass der MTHFR-Polymorphismus an der frühen Entwicklung von ASD beteiligt sein könnte. Andere Studien in der chinesischen Han- und koreanischen Bevölkerung fanden ebenfalls heraus, dass MTHFR C677T- und A1298C-Mutationsgene Risikofaktoren für Autismus bei chinesischen Han-Kindern bzw. in der koreanischen Bevölkerung sind83,84.
Attentionsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)
In Bezug auf die Beziehung zwischen MTHFR und ADHS sind nur sehr wenige Studien berichtet worden, sogar mit kontroversen Ergebnissen. Zum Beispiel zeigten Studien, dass der Genotyp A1298C die vorherrschende Verbindung zu den unaufmerksamen Symptomen zu sein scheint, was zu einem 7,4-fachen Anstieg von ADHS führt, verglichen mit einem 1,3-fachen Anstieg für den Genotyp C677T85, Personen mit ADHS scheinen mit A1298C-Polymorphismen verbunden zu sein86. In einer Untersuchung mit ADHS und gesunden Kontrollen wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen C677T- oder A1298C-Polymorphismus und ADHS bei türkischen Kindern festgestellt87. Weitere Studien mit großem Stichprobenumfang oder besseren Kontrollen sind erforderlich.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass MTHFR-Polymorphismen nicht nur das Risiko für Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und verschiedene Krebsarten erhöhen, sondern auch das Risiko für verschiedene psychiatrische Erkrankungen. Zum Beispiel, wie wir oben beschrieben haben, dass der MTHFR-Polymorphismus mit einem frühen Beginn der Schizophrenie und der Schwere der depressiven Symptome bei MDD assoziiert ist. Dies ist wichtig, da die Hypothese des Neurotransmitter-Ungleichgewichts immer noch die Hauptströmung für Schizophrenie und MDD ist. Das Verständnis alternativer Mechanismen psychiatrischer Erkrankungen wird nicht nur potenzielle Biomarker für spezifische psychiatrische Erkrankungen liefern, sondern auch neue Angriffspunkte für die Entwicklung antipsychotischer Medikamente. Aufgrund signifikanter kontroverser Befunde zu MTHFR-Mutation und DNA-Methylierung sowohl in gesunden Populationen als auch bei psychiatrischen Patienten könnte die Untersuchung der MTHFR-Aktivität in peripheren Proben wichtig sein. Bislang wurden die Zusammenhänge zwischen enzymatischer Aktivität und Mutation der MTHFR in allgemein gesunden und geistig behinderten Populationen sowie bei Tieren berichtet, es wurden jedoch keine Studien zur klinischen Untersuchung der MTHFR-Aktivität bei psychiatrischen Patienten gefunden88,89,90. Darüber hinaus gibt es immer noch einen gewissen Mangel an Studien zu MTHFR-Mutationen und psychiatrischen Erkrankungen. Mit Ausnahme von C677T und A1298C gab es nur wenige Studien zu anderen SNPs sowie zur Auswirkung von mehreren SNPs auf die Krankheiten, die auch die MTHFR-Aktivität beeinflussen können.
Klinische Behandlungsstrategie für MTHFR-bedingte psychiatrische Störungen
Da MTHFR eine kritische Rolle im Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel spielt, der sich aus Folat, Homocystein, Vitamin B12 und Methylierung der DNA zusammensetzt, wird die Mutation des spezifischen Gen-Lokus auf MTHFR und die damit verbundene Abnahme der Enzymaktivität verschiedene physiologische Ereignisse sowie einige pathologische Zustände, einschließlich psychiatrischer Störungen, beeinflussen. Ob wir mit der Genmutation und der Schädigung der Enzymaktivität fertig werden können, indem wir die Strategie des Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsels von Folat als klinische Behandlung für MTHFR-bedingte psychiatrische Erkrankungen nutzen? Einige Studien zeigten einige interessante Möglichkeiten. Zum Beispiel fanden Studien an gesunden Frauen heraus, dass der niedrige Serumfolatspiegel beim 677TT-Genotyp mit einer erhöhten Homocysteinkonzentration und DNA-Hypomethylierung verbunden ist91,92, was die Assoziation zwischen MTHFR-C677T-Polymorphismen und dem Nährstoffstatus offenbart. Da die Nahrung eine wichtige Ressource für Folat ist, berichteten Studien, dass ein niedriger Folatspiegel aufgrund einer unausgewogenen Ernährung mit einer höheren Prävalenz von Schizophrenie assoziiert ist, insbesondere bei Säuglingen mit mütterlichem Nährstoffmangel11,93. Eine andere Studie, die den Zusammenhang zwischen Folat und Symptomen der Schizophrenie untersuchte, zeigte, dass ein niedriger Folatspiegel mit dem Schweregrad der Negativsymptome bei Schizophrenie-Patienten verbunden war94. Eine mögliche Rolle von Folat bei der psychischen Gesundheit ist seine Wirkung auf die DNA-Methylierung und die Genexpression, über die bei psychiatrischen Erkrankungen beim Menschen viel berichtet wurde.
Da die durch MTHFR-Polymorphismen verursachte Abnahme der MTHFR-Aktivität irreversibel ist, versuchten Kliniker, durch eine Supplementierung von Folat den Methylierungsprozess zu unterstützen und den Zustand der Pathogenese zu verändern. So wurde z. B. Methylfolat-Supplementierung zur Verbesserung psychiatrischer Symptome eingesetzt95, während Folat-Supplementierung eine Verringerung der Inzidenz von Neuralrohrdefekten zeigte, was die Inzidenz von Schizophrenie reduziert96. Obwohl es keine Beweise dafür gibt, dass Supplemente bei der Behandlung von Psychosen im Allgemeinen hilfreich sind, glauben wir aufgrund der veröffentlichten Studien, dass wir, wenn wir den MTHFR-Polymorphismus bei Personen mit verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen nachweisen können, in der Lage sein könnten, diese MTHFR-bedingten psychiatrischen Patienten von Patienten ohne MTHFR-Mangel zu unterscheiden und spezifische klinische Behandlungsstrategien zu entwickeln, wie z. B. Folat- oder Methylfolat-Supplementierung zur Umkehrung der Symptome. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass aufgrund der höheren Häufigkeit des MTHFR-Polymorphismus bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen eine Supplementierung von Folat und Cobalamin bei Patienten mit MTHFR-Mangel entscheidend sein könnte. MTHFR-Mangel-bedingte psychiatrische Erkrankungen sollten identifiziert werden und könnten mit einer gezielten Supplementierung für die Erkrankungen und die damit verbundenen Symptome behandelt werden.