Multaq

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Der Wirkmechanismus von Dronedaron ist unbekannt. Dronedaron hat antiarrhythmische Eigenschaften, die zu allen vier Vaughan-Williams-Klassen gehören, aber der Beitrag jeder dieser Aktivitäten zur klinischen Wirkung ist unbekannt.

Pharmakodynamik

Elektrophysiologische Wirkungen

Dronedaron zeigt Eigenschaften aller vier Vaughn-Williams-Antiarrhythmieklassen, obwohl unklar ist, welche davon für die klinische Wirkung von Dronedaron wichtig sind. Die Wirkung von Dronedaron auf 12-Kanal-EKG-Parameter (Herzfrequenz, PR und QTc) wurde bei gesunden Probanden nach wiederholten oralen Dosen von bis zu 1600 mg einmal täglich oder 800 mg zweimal täglich über 14 Tage und 1600 mg zweimal täglich über 10 Tage untersucht. In der Gruppe mit 400 mg Dronedaron zweimal täglich gab es keinen offensichtlichen Effekt auf die Herzfrequenz; ein moderater herzfrequenzsenkender Effekt (etwa 4 bpm) wurde bei 800 mg zweimal täglich festgestellt. Es gab eine deutliche dosisabhängige Wirkung auf das PR-Intervall mit einem Anstieg von +5 ms bei 400 mg zweimal täglich und bis zu +50 ms bei 1600 mg zweimal täglich. Es gab einen moderaten dosisabhängigen Effekt auf das QTc-Intervall mit einem Anstieg von +10 ms bei 400 mg zweimal täglich und bis zu +25 ms bei 1600 mg zweimal täglich.

DAFNE-Studie

DAFNE war eine Dosis-Wirkungs-Studie bei Patienten mit rezidivierendem Vorhofflimmern, in der die Wirkung von Dronedaron im Vergleich zu Placebo zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus untersucht wurde. Die Dosierungen von Dronedaron in dieser Studie waren 400, 600 und 800 mg zweimal täglich. In dieser kleinen Studie waren Dosen Ã?ber 400 mg nicht wirksamer und weniger gut vertrÃ?glich.

Pharmakokinetik

Dronedaron wird extensiv metabolisiert und hat eine geringe systemische BioverfÃ?gbarkeit; seine BioverfÃ?gbarkeit wird durch Mahlzeiten erhöht. Seine Eliminationshalbwertszeit beträgt 13–19 Stunden.

Absorption

Aufgrund des präsystemischen First-Pass-Metabolismus ist die absolute Bioverfügbarkeit von Dronedaron ohne Nahrung gering, etwa 4%. Sie steigt auf etwa 15 % an, wenn Dronedaron mit einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wird. Nach oraler Verabreichung unter ernährungsbedingten Bedingungen werden die Spitzenplasmakonzentrationen von Dronedaron und dem wichtigsten zirkulierenden aktiven Metaboliten (N-Debutyl-Metabolit) innerhalb von 3 bis 6 Stunden erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von 400 mg zweimal täglich wird das Steady-State innerhalb von 4 bis 8 Behandlungstagen erreicht und das mittlere Akkumulationsverhältnis für Dronedaron liegt zwischen 2,6 und 4,5. Die Steady-State-Cmax und die Exposition des N-Debutyl-Hauptmetaboliten ist ähnlich wie die der Muttersubstanz. Die Pharmakokinetik von Dronedaron und seinem N-Debutyl-Metaboliten weichen beide mäßig von der Dosisproportionalität ab: Eine 2-fache Dosissteigerung führt zu einem ungefähren 2,5- bis 3.

Verteilung

Die In-vitro-Plasmaproteinbindung von Dronedaron und seinem N-Debutyl-Metaboliten ist >98% und nicht sättigbar. Beide Verbindungen binden hauptsächlich an Albumin. Nach intravenöser (IV) Verabreichung beträgt das Verteilungsvolumen im Steady-State etwa 1400 L.

Metabolismus

Dronedaron wird extensiv metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A. Der anfängliche Stoffwechselweg umfasst die N-Debutylierung zur Bildung des aktiven N-Debutyl-Metaboliten, die oxidative Desaminierung zur Bildung des inaktiven Propansäure-Metaboliten und die direkte Oxidation. Die Metaboliten werden weiter verstoffwechselt und ergeben über 30 nicht charakterisierte Metaboliten. Der N-Debutyl-Metabolit weist eine pharmakodynamische Aktivität auf, ist aber nur 1/10 bis 1/3 so potent wie Dronedaron. Monoaminoxidasen tragen teilweise zum Metabolismus des aktiven Metaboliten von Dronedaron bei.

Ausscheidung/Elimination

In einer Massenbilanzstudie mit oral verabreichtem Dronedaron (14C-markiert) wurden etwa 6 % der markierten Dosis im Urin ausgeschieden, hauptsächlich als Metaboliten (keine unveränderte Verbindung wurde im Urin ausgeschieden), und 84 % wurden mit den Fäkalien ausgeschieden, hauptsächlich als Metaboliten. Dronedaron und sein aktiver N-Debutyl-Metabolit machten weniger als 15 % der resultierenden Radioaktivität im Plasma aus.

Nach intravenöser Verabreichung liegt die Plasma-Clearance von Dronedaron zwischen 130 und 150 L/h. Die Eliminationshalbwertszeit von Dronedaron liegt im Bereich von 13 bis 19 Stunden.

Besondere Bevölkerungsgruppen

Geschlecht

Dronedaron-Expositionen sind bei Frauen im Durchschnitt 30 % höher als bei Männern.

Rasse

Pharmakokinetische Unterschiede in Abhängigkeit von der Rasse wurden nicht formell untersucht. Basierend auf einem Studienvergleich haben asiatische Männer (Japaner) nach Verabreichung einer Einzeldosis (400 mg) jedoch eine etwa 2-fach höhere Exposition als kaukasische Männer. Die Pharmakokinetik von Dronedaron bei anderen Rassen wurde nicht untersucht.

Ältere Menschen

Von der Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien mit Dronedaron waren 73 % 65 Jahre und älter und 34 % waren 75 Jahre und älter. Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist die Dronedaron-Exposition um 23 % höher als bei Patienten unter 65 Jahren.

Leberfunktionsstörung

Bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung war die mittlere Dronedaron-Exposition im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion um das 1,3-fache erhöht und die mittlere Exposition des N-Debutyl-Metaboliten um etwa 50 % verringert. Die pharmakokinetischen Daten waren bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionseinschränkung signifikant variabler.

Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionseinschränkung auf die Pharmakokinetik von Dronedaron wurde nicht untersucht.

Nierenfunktionseinschränkung

In Übereinstimmung mit der geringen renalen Ausscheidung von Dronedaron wurde kein pharmakokinetischer Unterschied bei Probanden mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionseinschränkung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet. Es wurde kein pharmakokinetischer Unterschied bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionseinschränkung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet.

Arzneimittelinteraktionen

Dronedaron wird hauptsächlich durch CYP3A metabolisiert und ist ein moderater Inhibitor von CYP3A und CYP2D6. Dronedaron hat kein signifikantes Potenzial zur Hemmung von CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 und CYP2B6. Es hat das Potenzial, den P-Glykoprotein (P-gp)-Transport zu hemmen. Dronedaron hemmt in vivo die tubuläre Sekretion von Kreatinin, einem Substrat des organischen Kationentransporters (OCT2).

In vitro zeigen Dronedaron und die Metaboliten SR35021 und SR90154 kein signifikantes Potenzial, die organischen Anionentransporter OAT1 und OAT3 oder den organischen Kationentransporter OCT1 zu hemmen. In-vitro-Daten deuten jedoch darauf hin, dass SR90154 wahrscheinlich die organischen Anionen transportierenden Polypeptide (OATP1B1, OATP1B3) in vivo hemmt.

Pharmakokinetische Messwerte, die das Ausmaß dieser Wechselwirkungen anzeigen, sind in Abbildung 1 (Einfluss der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel auf Dronedaron) und Abbildung 2 (Einfluss von Dronedaron auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel) dargestellt.

Abbildung 1: Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Medikamenten auf die Pharmakokinetik von Dronedaron und Empfehlungen für die gleichzeitige Verabreichung von Dronedaron oder die Dosisanpassung

Abbildung 2: Die Auswirkung von Dronedaron auf mitverabreichte Medikamente und Empfehlungen zur Dosisanpassung des mitverabreichten Medikaments

Die Auswirkung vonDronedaron auf mitverabreichte Medikamente und Empfehlungen zur Dosisanpassung des mitverabreichten Medikaments Illustration

Klinische Studien

ATHENA

ATHENA war eine multizentrische, multinationale, doppelblinde und randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Dronedaron bei 4628 Patienten mit Vorhofflimmern in der Vorgeschichte, die sich im Sinusrhythmus befanden oder in den Sinusrhythmus überführt werden sollten. Das Ziel der Studie war es, festzustellen, ob Dronedaron den Tod aus jeglicher Ursache oder die Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen verzögern kann.

Anfänglich sollten die Patienten ≥70 Jahre alt sein, oder <70 Jahre alt mit mindestens einem Risikofaktor (einschließlich Hypertonie, Diabetes, früherer zerebrovaskulärer Unfall, linker Vorhofdurchmesser ≥50 mm oder LVEF <0,40). Die Einschlusskriterien wurden später dahingehend geändert, dass die Patienten ≥75 Jahre alt sein mussten, oder ≥70 Jahre alt mit mindestens einem Risikofaktor. Die Patienten mussten sowohl Vorhofflimmern/AFL als auch Sinusrhythmus innerhalb der letzten 6 Monate dokumentiert haben. Die Patienten konnten zum Zeitpunkt der Randomisierung im Vorhofflimmern/AFL oder im Sinusrhythmus gewesen sein, aber bei Patienten, die nicht im Sinusrhythmus waren, wurde erwartet, dass sie nach der Antikoagulation entweder elektrisch oder chemisch in einen normalen Sinusrhythmus überführt werden.

Die Probanden wurden randomisiert und bis zu 30 Monate lang (medianes Follow-up: 22 Monate) entweder mit MULTAQ 400 mg zweimal täglich (2301 Patienten) oder Placebo (2327 Patienten), zusätzlich zu einer konventionellen Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen, die Betablocker (71 %) einschloss, ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) (69 %), Digoxin (14 %), Kalziumantagonisten (14 %), Statine (39 %), orale Antikoagulanzien (60 %), Aspirin (44 %), andere chronische Thrombozytenaggregationshemmer (6 %) und Diuretika (54 %).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zur ersten Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen oder zum Tod aus jeglicher Ursache. Die Zeit bis zum Tod aus jeglicher Ursache, die Zeit bis zur ersten Krankenhauseinweisung aus kardiovaskulären Gründen sowie die Zeit bis zum kardiovaskulären Tod und die Zeit bis zu allen Todesursachen wurden ebenfalls untersucht.

Das Alter der Patienten reichte von 23 bis 97 Jahren; 42 % waren 75 Jahre alt oder älter. Siebenundvierzig Prozent (47%) der Patienten waren weiblich und die Mehrheit war kaukasisch (89%). Einundsiebzig Prozent (71%) der Teilnehmer hatten keine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz. Die mediane Ejektionsfraktion betrug 60%. Neunundzwanzig Prozent (29%) der Patienten hatten eine Herzinsuffizienz, meist NYHA-Klasse II (17%). Die Mehrheit hatte Bluthochdruck (86%) und eine strukturelle Herzerkrankung (60%).

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt. MULTAQ reduzierte den kombinierten Endpunkt der kardiovaskulären Hospitalisierung oder des Todes aus jeglicher Ursache um 24,2 % im Vergleich zu Placebo. Dieser Unterschied war ausschließlich auf die Wirkung auf kardiovaskuläre Hospitalisierungen zurückzuführen, hauptsächlich auf Hospitalisierungen im Zusammenhang mit Vorhofflimmern.

Die anderen Endpunkte, Tod aus jeglicher Ursache und erste Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen, sind in Tabelle 3 dargestellt. Als sekundäre Endpunkte werden alle ersten Ereignisse eines bestimmten Typs gezählt, unabhängig davon, ob ihnen ein anderer Ereignistyp vorausgegangen ist oder nicht.

Tabelle 3: Inzidenz der Endpunkt-Ereignisse

	Placebo (N=2327)	MULTAQ 400 mg BID (N=2301)	HR	95% CI	p-Wert
Primärer Endpunkt
Kardiovaskuläre Hospitalisierung oder Tod aus beliebiger Ursache	913 (39.2%)	727 (31,6%)	0,76		<0.0001
Komponenten des Endpunkts (als erstes Ereignis)
Kardiovaskuläre Hospitalisierung	856 (36.8%)	669 (29,1%)
Tod aus jeglicher Ursache	57 (2.4%)	58 (2,5%)
Sekundäre Endpunkte (beliebiger Zeitpunkt in der Studie)
Tod aus beliebiger Ursache	135 (5.8%)	115 (5.0%)	0,86		0,24
Kardiovaskuläre Hospitalisierung	856 (36.8%)	669 (29,1%)	0,74		<0.0001
Komponenten des Endpunkts kardiovaskuläre Hospitalisierung (als erstes Ereignis)
AF und andere supraventrikuläre Rhythmusstörungen	456 (19.6%)	292 (12,7%)	0,61		<0.0001
Sonstiges	400 (17,2%)	377 (16,4%)	0,89		0.11

Die kumulativen Inzidenzkurven nach Kaplan-Meier, die die Zeit bis zum ersten Ereignis zeigen, sind in Abbildung 3 dargestellt. Die Ereigniskurven trennten sich früh und liefen während der 30-monatigen Nachbeobachtungszeit weiter auseinander.

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kumulative Inzidenzkurven von der Randomisierung bis zur ersten kardiovaskulären Hospitalisierung oder Tod aus beliebiger Ursache

Gründe für die Hospitalisierung waren u.a. schwere Blutungen (1% in beiden Gruppen), Synkope (1 % in beiden Gruppen) und ventrikuläre Arrhythmie (<1 % in beiden Gruppen).

Die Reduktion der kardiovaskulären Hospitalisierung oder des Todes aus jeglicher Ursache war im Allgemeinen in allen Untergruppen konsistent, basierend auf den Ausgangscharakteristika oder der Medikation (ACE-Hemmer oder ARBs; Betablocker, Digoxin, Statine, Kalziumkanalblocker, Diuretika) (siehe Abbildung 4).

Abbildung 4: Relative Risikoschätzungen (MULTAQ versus Placebo) mit 95%-Konfidenzintervallen nach ausgewählten Ausgangscharakteristika: Erste kardiovaskuläre Hospitalisierung oder Tod aus beliebiger Ursache.

1. Bestimmt aus Cox-Regressionsmodell
2. P-Wert der Interaktion zwischen Baseline-Merkmalen und Behandlung basierend auf Cox-Regressionsmodell
3. Kalziumantagonisten mit herzfrequenzsenkenden Effekten beschränkt auf Diltiazem, Verapamil und Bepridil

EURIDIS und ADONIS

In EURIDIS und ADONIS, wurden insgesamt 1237 Patienten im Sinusrhythmus mit einer vorangegangenen Episode von Vorhofflimmern oder AFL ambulant randomisiert und zusätzlich zu den konventionellen Therapien (einschließlich oraler Antikoagulanzien, Betablocker, ACE-Hemmer oder ARBs, chronische Thrombozytenaggregationshemmer, Diuretika, Statine, Digoxin und Kalziumkanalblocker) entweder mit MULTAQ 400 mg zweimal täglich (n=828) oder Placebo (n=409) behandelt. Die Patienten hatten mindestens eine im EKG dokumentierte AF/AFL-Episode während der letzten 3 Monate vor Studienbeginn, waren aber mindestens eine Stunde lang im Sinusrhythmus. Das Alter der Patienten reichte von 20 bis 88 Jahren, wobei die Mehrheit der Patienten kaukasisch (97%) und männlich (70%) war. Die häufigsten Komorbiditäten waren Bluthochdruck (56,8 %) und strukturelle Herzerkrankungen (41,5 %), einschließlich koronarer Herzerkrankungen (21,8 %). Die Patienten wurden über 12 Monate nachbeobachtet.

In den gepoolten Daten von EURIDIS und ADONIS sowie in den einzelnen Studien verzögerte Dronedaron die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten von Vorhofflimmern (primärer Endpunkt) und senkte das Risiko eines ersten Vorhofflimmern-Rezidivs während des 12-monatigen Studienzeitraums um etwa 25 %, mit einem absoluten Unterschied der Rezidivrate von etwa 11 % nach 12 Monaten.

Andromeda

Patienten, die kürzlich mit symptomatischer Herzinsuffizienz und schwerer linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (Wall-Motion-Index ≤1,2) ins Krankenhaus eingeliefert wurden, erhielten randomisiert entweder MULTAQ 400 mg zweimal täglich oder ein entsprechendes Placebo, wobei der primäre zusammengesetzte Endpunkt die Gesamtmortalität oder eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz war. Die in die ANDROMEDA-Studie aufgenommenen Patienten gehörten überwiegend der NYHA-Klasse II (40 %) und III (57 %) an, und nur 25 % hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung Vorhofflimmern. Nach der Rekrutierung von 627 Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 63 Tagen wurde die Studie wegen überhöhter Mortalität in der Dronedaron-Gruppe abgebrochen. Fünfundzwanzig (25) Patienten in der Dronedaron-Gruppe starben gegenüber 12 Patienten in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 2,13; 95% CI: 1,07 bis 4,25). Der Hauptgrund für den Tod war eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz. Eine Digoxin-Basistherapie wurde bei 6/16 Dronedaron-Patienten gegenüber 1/16 Placebo-Patienten berichtet, die an einer Arrhythmie starben. Bei Patienten ohne Digoxin-Basistherapie wurde in der Dronedaron-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe kein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Herzrhythmusstörungen beobachtet.

Außerdem gab es in der Dronedaron-Gruppe mehr Krankenhausaufenthalte aus kardiovaskulären Gründen (71 gegenüber 51 unter Placebo).

PALLAS

Patienten mit permanentem Vorhofflimmern (Vorhofflimmern dokumentiert in den 2 Wochen vor der Randomisierung und mindestens 6 Monate vor der Randomisierung, bei denen eine Kardioversion fehlgeschlagen oder nicht geplant war) und zusätzlichen Risikofaktoren für Thromboembolien (koronare Herzkrankheit, vorherige Schlaganfälle oder TIA, symptomatische Herzinsuffizienz, LVEF <40%, periphere arterielle Verschlusskrankheit oder Alter >75 mit Bluthochdruck und Diabetes) wurden auf Dronedaron 400 mg zweimal täglich oder Placebo randomisiert.

Nach der Rekrutierung von 3236 Patienten (Placebo=1617 und Dronedaron=1619) und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,7 Monaten für Placebo und 3,9 für Dronedaron wurde die Studie wegen eines signifikanten Anstiegs der

• Mortalität abgebrochen: 25 Dronedaron versus 13 Placebo (HR, 1,94; CI: 0,99 bis 3,79). Die Mehrzahl der Todesfälle in der Dronedaron-Gruppe wurden als arrhythmische/plötzliche Todesfälle klassifiziert (HR, 3,26; KI: 1,06 bis 10,0). Bei 11/13 Dronedaron-Patienten, die an Arrhythmie starben, wurde eine Digoxin-Basistherapie angegeben. Keiner der arrhythmischen Todesfälle unter Placebo (4) berichtete über die Anwendung von Digoxin. Bei Patienten, die zu Beginn der Studie kein Digoxin einnahmen, wurde kein erhöhtes Risiko für einen arrhythmischen Tod in der Dronedaron-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet.
• Schlaganfall: 23 Dronedaron-Patienten gegenüber 10 Placebo-Patienten (HR, 2,32; KI: 1,11 bis 4,88). Das erhöhte Schlaganfallrisiko unter Dronedaron wurde in den ersten zwei Wochen der Therapie beobachtet (10 Dronedaron vs. 1 Placebo), die meisten der mit Dronedaron behandelten Probanden hatten keinen INR von 2,0 bis 3,0.
• Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz in der Dronedaron-Gruppe: 43 Dronedaron versus 24 Placebo (HR, 1,81; CI: 1,10 bis 2,99).