Mutation

Mutation Definition

Auf der einfachsten Ebene ist eine Mutation eine Veränderung oder Transformation. In der Biologie bezeichnet man mit Mutationen Veränderungen an Chromosomen und Genen, die sich typischerweise physikalisch manifestieren.

Die Auswirkung einer Mutation kann von der Region abhängen, in der die Sequenz des genetischen Materials verändert wurde. Die einfachsten und harmlosesten sind Substitutionen eines einzelnen Basenpaares durch ein anderes, die keinen Einfluss auf die Proteinsequenz haben. Am anderen Ende stehen Insertions- oder Deletionsmutationen, die zu nicht funktionsfähigen Genprodukten führen. Mutationen können auch in großem Umfang auftreten, wobei lange Abschnitte der DNA (oder RNA, wenn es sich um das genetische Material handelt) invertiert, eingefügt, dupliziert, gelöscht, transponiert oder transloziert werden.

Das Ergebnis einer Mutation kann schädlich, nützlich, neutral oder sogar stumm sein. Eine Mutation kann zum Verlust oder Gewinn einer bestimmten Funktion führen, zu Veränderungen des Expressionsniveaus oder in extremen Fällen sogar zur embryonalen Letalität.

Typen von Mutationen

Mutationen können auf verschiedene Weise klassifiziert werden, abhängig von der Ursache der Mutation, ihrer Auswirkung auf die Funktion des Genprodukts oder der Art der Veränderungen in der Struktur des Gens selbst.

Mutagene Agenzien wie Karzinogene oder energiereiche Strahlung führen zu Veränderungen des genomischen Materials. Einige Mutationen treten als natürliches Nebenprodukt der Fehlerrate in DNA- oder RNA-Replikationsmechanismen auf.

Eine Mutation kann eine Loss-of-Function- oder Gain-of-Function-Mutation sein, je nachdem, ob das Genprodukt inaktiviert wird oder eine erhöhte Aktivität aufweist. Bei Heterozygoten mit zwei Kopien jedes Allels können einige mutierte Genprodukte die Wirkung des Wildtyp-Allels unterdrücken. Diese werden als dominant-negative Mutationen bezeichnet.

Alle diese Wirkungen entstehen durch eine Veränderung der Struktur eines Gens oder eines verwandten chromosomalen Materials. Diese strukturellen Veränderungen können als Substitutionen, Deletionen, Insertionen, Amplifikationen oder Translokationen klassifiziert werden.

Substitutionsmutationen

Substitutionsmutationen sind Situationen, in denen ein einzelnes Nukleotid durch ein anderes ersetzt wird. Bei Organismen mit doppelsträngiger DNA oder RNA bedeutet dies in der Regel, dass auch das entsprechende Basenpaar verändert wird. Zum Beispiel könnte ein A:T-Basenpaar in ein G:C-Basenpaar oder sogar in ein T:A-Basenpaar mutiert sein. Je nach Position dieser Veränderung kann sie unterschiedliche Auswirkungen haben.

In hochkonservierten Regionen, sowohl in den kodierenden als auch in den regulatorischen Abschnitten der DNA, führen Mutationen oft zu schädlichen Effekten. Andere, variablere Abschnitte sind anpassungsfähiger. In der Promotorregion oder in anderen regulatorischen Teilen des Genoms kann eine Substitutionsmutation die Genexpression oder die Reaktion des Gens auf einen Stimulus verändern. Innerhalb der kodierenden Region wird eine Substitution in der dritten oder Wobble-Position eines Codons als stille Mutation bezeichnet, da es zu keiner Veränderung der Aminosäuresequenz kommt. Wenn eine Substitutionsmutation zu einer neuen Aminosäure führt, aber mit ähnlichen Eigenschaften – ist es eine neutrale oder eine konservierte Mutation. Wenn z. B. Asparaginsäure durch Glutaminsäure ersetzt wird, ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass sich die Biochemie des Proteins kaum ändert.

Die drastischste Substitutionsmutation ist schließlich eine, die zu einer vorzeitigen Beendigung der Aminosäureelongation führt, weil plötzlich ein Stoppcodon in der Mitte der kodierenden Sequenz auftritt. Wenn z. B. das UAC-Codon, das für Threonin kodiert, zu einem UAA-Codon mutiert, insbesondere am 5′-Ende der kodierenden Sequenz, wird dies wahrscheinlich zu einem extrem kurzen, möglicherweise nicht funktionalen Protein führen.

Insertionen und Deletionen

Insertionen und Deletionen beziehen sich auf das Hinzufügen oder Entfernen von kurzen Abschnitten von Nukleotidsequenzen. Diese Arten von Mutationen sind in der Regel schädlicher als Substitutionen, da sie Frame-Shift-Mutationen verursachen können, die die gesamte Aminosäuresequenz stromabwärts der Mutationsstelle verändern. Sie können zu einer Veränderung der Polypeptidlänge führen, wodurch entweder abnorm lange Proteine entstehen, die Aggregate verursachen, oder verkürzte Polypeptide, die nicht funktionell sind und die Translationsmaschinerie der Zelle verstopfen können.

Insertionen und Deletionen in den regulatorischen Regionen einer Polypeptid-kodierenden Sequenz oder in Genen, die für nicht-kodierende RNA kodieren, sind weniger offensichtlich schädlich. Auch hier kommt es auf die Position der Mutation an – in hochkonservierten Regionen hat die Mutation eher negative Auswirkungen.

Großflächige Mutationen

Änderungen der Nukleotidsequenz im genetischen Material können auch in großem Maßstab auftreten und manchmal Tausende von Basenpaaren und Nukleotiden betreffen. Zu dieser Art von Mutationen gehören Amplifikationen, bei denen Abschnitte des genetischen Materials in mehreren Kopien vorhanden sind, und Deletionen, bei denen ein großer Teil des genetischen Materials entfernt wird. Gelegentlich werden Teile des Genoms auf ein anderes Chromosom transloziert oder an der gleichen Stelle, aber in umgekehrter Ausrichtung, wieder eingefügt. Translokationen und Deletionen können Gene zusammenbringen, die normalerweise weit voneinander entfernt liegen, was entweder zur Bildung von Mosaikpolypeptiden oder zur unterschiedlichen Regulation der Gene innerhalb des Segments führt.

Beispiele für Mutationen

Sichelzellkrankheit und Malaria

Die Sichelzellkrankheit (SCD), so benannt nach dem charakteristischen Sichelungseffekt der roten Blutkörperchen, äußert sich meist durch Blutgerinnsel, Anämie und Schmerzanfälle, die als „Sichelzellkrisen“ bekannt sind. Obwohl viele dieser Symptome mit Medikamenten behandelt werden können, schränken sie die Lebensqualität ihrer Träger dennoch erheblich ein.

Obwohl die SCD als seltene Mutation gilt, ist sie relativ gut erforscht. Sie findet auf dem 11. Chromosom statt und wird durch die Vererbung eines abnormalen Hämoglobin-Gens von beiden Elternteilen katalysiert. Was die globale Prävalenz angeht, so ist SCD in der westafrikanischen Bevölkerung mit einer Inzidenzrate von etwa 4,0 % am weitesten verbreitet

Forschungen legen nahe, dass die Prävalenz von SCD in Westafrika kein Zufallsphänomen ist. Abgesehen von den Auswirkungen auf die Gesundheit reduziert SCD nachweislich auch das Risiko, sich mit Malaria durch Mücken zu infizieren. Da das Klima in Westafrika Malaria gedeihen lässt, dient SCD als Mittel zum Schutz der Bevölkerung.

Insgesamt ist SCD ein Beispiel für eine genetische Mutation, von der die betroffenen Populationen profitieren. Dies ist zum Teil der Grund, warum einige genetische Mutationen Jahrzehnte und sogar Jahrhunderte überdauern.

Klinefelter-Syndrom

Das Klinefelter-Syndrom, auch bekannt als XXY-Syndrom, ist eine genetische Mutation, bei der ein männlicher Proband ein zusätzliches X-Chromosom trägt und somit den weiblichen Genotyp XX zusätzlich zum traditionellen männlichen Genotyp XY trägt. Ebenso haben Männer mit Klinefelter-Syndrom oft weibliche Merkmale, wie z. B. Brustgewebe, und sind möglicherweise nicht in der Lage, sich fortzupflanzen.

Da es im genetischen Code liegt, der zwischen den meisten Spezies homolog ist, ist das Klinefelter-Syndrom nicht exklusiv für Menschen. Daher können auch Katzen, Hunde und sogar Wale den Genotyp XXY vererben.

Bei Katzen trägt das X-Chromosom mehr als geschlechtsbezogene Informationen. Die Fellfarbe zum Beispiel wird auf dem X-Chromosom vererbt.

Außerdem ist die Fellfarbe kodominant. Da männliche Katzen typischerweise nur ein X-Chromosom und weibliche Katzen zwei X-Chromosomen erben, haben weibliche Katzen mit größerer Wahrscheinlichkeit mehrfarbige Fellmuster als männliche Katzen.

Dies gilt insbesondere für die Calico, eine Katze, die für ihr auffälliges orange-schwarzes Fell bekannt ist. Das Gen für schwarzes Fell kann nicht auf demselben X-Chromosom getragen werden wie das Gen für orangefarbenes Fell, weshalb Calico-Katzen fast ausschließlich weiblich sind.

Das macht die Existenz eines männlichen Calico jedoch nicht unmöglich. Männliche Katzen mit zwei X-Chromosomen, oder Genotyp XXY, können sehr wohl das Gen für orangefarbenes Fell auf einem X-Chromosom tragen und das Gen für schwarzes Fell auf dem anderen. Auf diese Weise sind sie in der Tat „Klienfelter’s Calicos“

Laktosetoleranz

Wir haben bereits erwähnt, dass SCD, eine Mutation, die durch manchmal lebensbedrohliche körperliche Symptome gekennzeichnet ist, auch dazu dient, Malaria in Westafrika zu verhindern. Laktosetoleranz ist eine weitere Mutation, von der diejenigen profitieren, die sie haben.

Der menschliche Körper war ursprünglich nicht in der Lage, Laktase, ein Enzym, das die Proteine in Kuhmilch verdaut, nach den ersten Lebensmonaten zu produzieren. Das liegt daran, dass die Menschen oft bis ins Erwachsenenalter keine Milch – oder andere Milchprodukte – konsumiert haben.

Mit dem Aufkommen der Pasteurisierung und der kommerziellen Landwirtschaft wurde diese alte Gewohnheit fast abgeschafft. Wie wir heute sehen können, essen Menschen jeden Alters Käse und trinken Milch. Natürlich kommt dies nach einer bedeutenden körperlichen Veränderung. Eine Mutation, die die Laktase-Produktion beim Menschen verlängert, die derzeit eher in den westlichen Nationen verbreitet ist, erlaubt es den Menschen, Milchprodukte ohne Magenschmerzen oder Übelkeit zu essen.

Wie bei der SCD bleibt diese Mutation bestehen, weil sie den Menschen hilft, lebenswichtige Nährstoffe wie Kalzium und Kalium durch eine vielfältigere Auswahl an Quellen aufzunehmen.

• Chromosom – Ein Teil der DNA, der genetische Informationen trägt.
• Homolog – Hat die gleiche Funktion oder Struktur innerhalb eines Körpers oder zwischen zwei Arten.

Quiz

1. Mutationen wie SCD, die manchmal tödliche Nebenwirkungen haben, sterben nicht durch natürliche Selektion aus, weil:
A. Die Regierung will, dass sie bleiben.
B. Mutationen funktionieren außerhalb der natürlichen Selektion. Im Gegensatz zu Merkmalen können sie nicht herausgezüchtet werden.
C. Sie verleihen Resistenz oder Immunität gegen andere, ernstere Krankheiten.
D. Mutationen sind ein Superbug, den Medikamente nicht bekämpfen können.

2. Mutationen werden manchmal auf den Geschlechtschromosomen X und Y getragen. Warum kann ein Mann eine Mutation erben, die von seiner Mutter getragen wird, obwohl seine Mutter selbst die Mutation nicht hat?
A. Der Mann hat die rezessive Mutation auf seinem X-Chromosom geerbt, während seine Mutter die rezessive Mutation auf einem X-Chromosom und eine dominante Form des Gens auf ihrem anderen X-Chromosom geerbt hat.
B. Das Männchen erbte die dominante Mutation auf seinem X-Chromosom, weil seine Mutter die dominante Mutation auf beiden X-Chromosomen trug.
C. Das Männchen erbte die dominante Mutation auf seinem Y-Chromosom, weil seine Mutter die dominante Mutation auf ihrem Y-Chromosom trug.
D. Das Männchen hat die dominante Mutation auf seinem Y-Chromosom geerbt, weil seine Mutter die rezessive Mutation auf ihrem Y-Chromosom trug.

3. Männliche Calico-Katzen sind selten, weil:
A. Das Gen für die Fellfarbe befindet sich auf dem X-Chromosom und wird ausschließlich von der Mutter vererbt. Die Mutter müsste sowohl das Gen für orangefarbenes Fell als auch das Gen für schwarzes Fell tragen, damit ihr männlicher Nachkomme ein Calico ist.
B. Das Gen für die Fellfarbe befindet sich auf dem X-Chromosom, und männliche Katzen haben nur ein X-Chromosom. Ein Kater müsste zwei X-Chromosomen oder die Klinefelter-Syndrom-Mutation haben, um sowohl oranges als auch schwarzes Fell zu erben.
C. Das Gen für die Fellfarbe wird auf dem X-Chromosom getragen, und männliche Katzen erben nicht immer das X-Chromosom. Deshalb gibt es so viele Albino-Kater.
D. Das Gen für die Fellfarbe wird auf dem Y-Chromosom getragen, und männliche Katzen erben normalerweise nicht zwei Y-Chromosomen. Ein Kater muss daher einen XYY-Genotyp haben, um ein Calico zu sein.