OMIM Eintrag – # 614674 – PERIODISCHES FIEBER, MENSTRUELLES ZYKLUSABHÄNGIGES

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Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, weil es Hinweise gibt, dass menstruationszyklusabhängiges periodisches Fieber durch eine heterozygote Mutation im HTR1A-Gen (109760) auf Chromosom 5q11 verursacht werden kann.

Frauen zeigen menstruationszyklusabhängige physiologische Veränderungen in Bezug auf den Sexualhormonspiegel. Da der Eisprung eine signifikante Veränderung des hormonellen Milieus auslöst, die einer lokalen Entzündung ähnelt, ist ein Anstieg der Basaltemperatur um 0,5 bis 1,0 Grad Celsius nach dem Eisprung häufig mit der Progesteronsekretion assoziiert und wird vermutlich durch die Induktion verschiedener entzündlicher Zytokine ausgelöst. Seltene menstruationszyklusabhängige fieberhafte Episoden wurden berichtet, von denen einige ein von der Lutealphase abhängiges Muster zeigten (Zusammenfassung von Jiang et al., 2012).

Rutanen et al. (1993) berichteten über 2 finnische Frauen, die rezidivierende Fieberschübe bis zu 40 Grad Celsius hatten, die mit der Lutealphase des Menstruationszyklus assoziiert waren, und die auch kontinuierlich erhöhte Serumspiegel von TNF (191160) und IL6 (147620) aufwiesen. Die erste Frau entwickelte im Alter von 17 Jahren monatlich wiederkehrende Fieberschübe, die bis zu 39,5 Grad Celsius betrugen und eine Woche andauerten; die Auswertung ergab nur einen leichten Hyperkortisolismus. Im Alter von 18 Jahren entwickelte sie einen schweren Tremor und Ataxie in Verbindung mit dem Fieber, das über einen Zeitraum von 2 Monaten anhielt. Es wurde festgestellt, dass sie schwanger war, was aufgrund des anhaltenden Fiebers und der neurologischen Symptome abgebrochen wurde; nach dem Abbruch verschwanden das Fieber und die damit verbundenen Symptome, aber anschließend traten das Fieber und der Hypercortisolismus wieder auf. Zwei weitere Schwangerschaften waren mit Fieber, Tremor und Ataxie verbunden, wobei die Symptome nach dem Abbruch der Schwangerschaften wieder verschwanden. Nachdem ein Zusammenhang zwischen Fieber und der mittleren Gelbkörperphase des Menstruationszyklus erkannt wurde, wurden die Progesteronwerte gemessen und als normal befunden. Drei weitere Schwangerschaften waren mit Fieber assoziiert und endeten in Spontanaborten bei 6 bis 7 Schwangerschaftswochen. Im Alter von 28 Jahren hatte die Patientin immer noch Temperaturerhöhungen in der mittleren Lutealphase, aber die damit verbundenen Symptome waren deutlich milder als in den Anfangsjahren der Erkrankung. Die zweite Patientin entwickelte Fieber, Myalgie und Schwäche der unteren Extremitäten, nachdem sie im Alter von 18 Jahren mit der Einnahme eines triphasischen oralen Kontrazeptivums begonnen hatte. Die Untersuchung nach 6 Wochen Dauerfieber ergab keinen infektiösen Fokus. Die Pille wurde abgesetzt, und die Symptome der Patientin besserten sich dramatisch; allerdings wurde die Patientin anschließend mehrmals zur Untersuchung wiedereingewiesen, da an den Tagen 19 bis 25 des Menstruationszyklus wiederkehrendes Fieber auftrat, das mit den höchsten Serum-Progesteron-Werten einherging. Es wurden keine Anzeichen einer Infektion festgestellt und die einzigen abnormalen Befunde waren leicht erhöhtes Serum-Cortisol und 11-Desoxycorticosterol sowie eine 24-Stunden-Harnausscheidung von Cortisol. Die Verabreichung von Progesteron und Gestagenen löste bei beiden Patientinnen Fieber aus, und die Behandlung mit Antiprogesteron (RU486) verhinderte das Fieber und die damit verbundenen Symptome, die nach Absetzen von RU486 wieder auftraten. Um den endogenen Progesteronanstieg zu verhindern, unterzog sich die erste Patientin zusätzlich einer Ovarialsuppression durch Behandlung mit dem GnRH (152760)-Antagonisten Nafarelin und blieb afebril. Die Serumspiegel von TNF und IL6 waren bei beiden Patientinnen durchgängig erhöht, und zwar um das 4- bis 6-fache bzw. 4- bis 4,5-fache im Vergleich zu den bei gesunden weiblichen Kontrollen beobachteten Werten. Rutanen et al. (1993) stellten fest, dass das Fieber nicht unmittelbar nach der Ovulation auftrat, was darauf hindeutet, dass ein bestimmter Schwellenwert an Serum-Progesteron erforderlich ist, um es auszulösen.

Nakamura und Hino (2005) berichteten über eine 30-jährige Japanerin, die 3 Jahre nach einer Behandlung mit Interferon-beta gegen eine Hepatitis-C-Infektion wiederkehrendes hohes Fieber (über 38 Grad Celsius) in Verbindung mit ihrem Menstruationszyklus entwickelte. Die Fieber traten einige Tage nach dem Eisprung auf, und als die Eierstockfunktion mit einem GnRH-Agonisten (GnRHa) unterdrückt wurde, verschwanden die Symptome. Während der Anovulation erhielt die Patientin Östrogen, gefolgt von Östrogen mit Gestagen, was dem Sexualhormon-Milieu eines normalen Menstruationszyklus ohne den Luteinisierendes Hormon (LH; 152780) -Schub ähnelt; diese Behandlung löste die Symptome nicht aus. Wenn humanes Choriongonadotropin (hCG; 118860) am ersten Tag der Östrogenbehandlung mit Gestagen nach einer Behandlung mit Östrogen allein injiziert wurde, traten die vorherigen Symptome wieder auf. Eine hCG-Injektion ohne Östrogen-Priming löste jedoch keine Symptome aus, was darauf hindeutet, dass der LH-Anstieg nach dem Östrogen-Priming die Symptome verursachte. Messungen von entzündlichen Zytokinen, einschließlich TNF, IL6, IL1A (147760) und IL1B (147720), zeigten, dass die Serumspiegel während der Menstruation am höchsten waren, aber es gab keine signifikanten Veränderungen am Tag, an dem die Symptome auftraten. Nach Beendigung der 5-monatigen Behandlung mit GnRHa hatte die Patientin normale Menstruationszyklen, und obwohl die Symptome weiterhin auftraten, waren sie mild und erforderten keine Behandlung.

Yamasaki et al. (2011) beschrieben ein 14-jähriges japanisches Mädchen, das sich mit einer einjährigen Vorgeschichte von wiederkehrenden fiebrigen Episoden (39 bis 41 Grad Celsius) vorstellte, die mit der Entwicklung regelmäßiger Menstruationszyklen verbunden waren. Die Aufzeichnung der Basaltemperaturen ergab, dass die Fieberschübe 10 bis 12 Tage lang auftraten, zeitgleich mit der Lutealphase jedes Ovulationszyklus, und 1 Tag vor dem Einsetzen der Menstruation verschwanden. Die Unterdrückung des ovulatorischen Zyklus mit GnRHa beseitigte die Fieber. Yamasaki et al. (2011) bemerkten, dass im Gegensatz zu dem Bericht von Rutanen et al. (1993), in dem es eine anhaltende Erhöhung von TNF und IL6 in Verbindung mit der Progesteronwirkung gab, die Serumspiegel der entzündlichen Zytokine bei dieser Patientin, einschließlich TNF, IL1B, IL2 (147680), IL6, IL8 (146930), IL10 (124092) und C-reaktives Protein (123260), sich während der GnRHa-Therapie nicht veränderten und die meisten vor und während der GnRHa-Verabreichung im normalen Bereich lagen. Yamasaki et al. (2011) folgerten, dass lutealphasenabhängige Fieberschübe durch verschiedene Mechanismen induziert werden könnten.

Jiang et al. (2012) untersuchten eine 33-jährige Taiwanerin, die seit ihrer Menarche im Alter von 14 Jahren sowohl in der Prä- als auch in der Postovulationsphase hohes Fieber (größer als 38 Grad Celsius) hatte. Die Untersuchung auf infektiöse Prozesse war negativ, und die serologischen Untersuchungen auf Bindegewebsstörungen und die Immunelektrophorese waren alle normal. Während ihrer Menstruationszyklen wurden extrem hohe Östrogenspiegel in der Lutealphase beobachtet, und ihre Fieber waren nicht mit Spiegeln von proinflammatorischen Faktoren wie IL1B oder IL6 verbunden. Die GnRHa-Therapie führte zu einer vollständigen Remission der Fieber in Verbindung mit einer ovariellen Suppression, und die Verabreichung eines konjugierten Östrogens, Premarin, am ersten Tag des Menstruationszyklus erhöhte sofort ihre Körpertemperatur. Der Progesteron-Antagonist RU486 hatte jedoch keine Wirkung auf ihr Fieber; zusammengenommen legten diese Befunde nahe, dass Östrogen eine entscheidende Rolle bei ihrem Fieber spielen könnte. Die Familienanamnese ergab, dass ihr Vater an Diabetes und Diabetes-assoziierter Urämie litt, und ihr älterer Bruder entwickelte im Alter von 20 Jahren Migräne und im Alter von 32 Jahren Diabetes. Ihre Mutter und ihre Schwester waren gesund. Da Migräne, Thermoregulation und Glukosestoffwechsel mit der Funktion des humanen Serotoninrezeptors HTR1A (109760) assoziiert sind, verabreichten Jiang et al. (2012) einen Serotoninrezeptor-Antagonisten, Buspiron, was zu einer erfolgreichen Remission der periodischen Fieberschübe der Patientin führte.

Bei einer 33-jährigen Taiwanerin mit wiederkehrenden Fieberschüben im Zusammenhang mit ihrem Menstruationszyklus, die erfolgreich mit einem Serotoninrezeptor-Antagonisten behandelt wurden, sequenzierten Jiang et al. (2012) sequenzierten das Serotoninrezeptor-Gen HTR1A (109760) und identifizierten eine 1-bp-Deletion im Upstream-Promotor (-480delA; 109760.0001). Die Mutation wurde auch bei ihrem Vater und Bruder identifiziert, die an Serotonin-bezogenen Störungen wie Diabetes und Migräne litten, wurde aber nicht bei ihrer nicht betroffenen Mutter oder Schwester oder bei 50 nicht verwandten Bevölkerungskontrollen gefunden. Jiang et al. (2012) schlugen vor, dass erhöhte Östrogenkonzentrationen während der Prä- und Postovulationsphase einen Anstieg der Körpertemperatur bei dieser Patientin durch ein Versagen des negativen Rückkopplungsweges von Serotonin, verursacht durch einen HTR1A -480delA-vermittelten Mangel, auslösten.