Diskussion
Tylosin wurde häufig zur Behandlung von intermittierender und chronischer Diarrhoe bei Hunden eingesetzt, obwohl nur wenige Studien über die Wirkung von Tylosin bei Hunden mit Diarrhoe veröffentlicht wurden. Keine der zitierten Studien wurde mit einem Placebo kontrolliert. Um mehr evidenzbasierte Forschung zu Tylosin bereitzustellen, haben wir eine placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde, prospektive klinische Studie durchgeführt. Von den 24 Hunden mit Verdacht auf TRD, die mit Tylosin behandelt wurden, waren 20 Responder. Das Ergebnis bei diesen Hunden stimmte mit den früheren Erfahrungen der Besitzer überein. Bei vier Hunden hörte die Diarrhö jedoch nicht mit der Tylosin-Medikation auf, obwohl sie nach Angaben der Besitzer zuvor geholfen hatte, die Diarrhö zu kontrollieren. Zu diesem Zeitpunkt, an dem die Ätiologie der TRD unklar ist, ist es möglich, dass die Gründe für den Durchfall bei diesen Hunden anders waren als bei den vorherigen Malen.
Unsere Studie zeigte, dass die Wirksamkeit von Tylosin auf die Kotkonsistenz von Hunden mit Verdacht auf TRD signifikant höher ist als die einer Placebo-Behandlung. Bei 85 % der Hunde, die Tylosin erhielten, hörte die Diarrhoe innerhalb eines siebentägigen Behandlungszeitraums auf, im Gegensatz zu einer Ansprechrate von 29 % bei Hunden, die Placebo erhielten. Interessanterweise ähnelt die Wirkung von Tylosin bei diesen Hunden derjenigen, über die in einer Studie mit Rhesusaffen berichtet wurde, die an chronischem Durchfall litten und auf andere Antibiotika als Tylosin nicht ansprachen.
In der Medizin wird die Wirksamkeit üblicherweise als die Fähigkeit zur positiven Veränderung einer bestimmten Intervention und nicht nur als kurative Wirkung definiert. Basierend auf unseren Ergebnissen ist Tylosin bei der Behandlung von chronischer Diarrhöe bei Hunden wirksam. Da die Ätiologie der TRD jedoch unklar bleibt, wissen wir nicht, ob Tylosin eine symptomatische oder kurative Behandlung darstellt. Nach Absetzen der Tylosin-Behandlung tritt bei vielen Hunden der Durchfall erneut auf, so dass Tylosin bei diesen Hunden als symptomatische Behandlung angesehen werden könnte. Unsere Ergebnisse stimmen jedoch insofern mit früheren Studien und anekdotischen Berichten überein, als dass nicht alle Hunde nach Absetzen der Tylosin-Behandlung Durchfall entwickeln; bei diesen Patienten könnte Tylosin als kurative Behandlung angesehen werden.
Unseres Wissens gibt es in der Literatur keine weiteren doppelblinden, placebokontrollierten Studien an Hunden mit Durchfall. Die Durchführung einer solchen Studie mit klienteneigenen Durchfallpatienten ist anspruchsvoll. Der schwierigste Teil besteht darin, zu Beginn der Studie sicherzustellen, dass die Placebo- und die aktive Behandlungsgruppe so homogen wie möglich sind. Leider handelt es sich bei Hunden, die an Durchfall leiden, in der Regel um eine sehr heterogene Gruppe von Patienten. Die Sicherstellung der Ähnlichkeit beider Gruppen in Bezug auf Anamnese, klinische Zeichen und körperliche Untersuchung ist daher eine Herausforderung. Die ausschließliche Verwendung von Hunden mit Verdacht auf TRD, basierend auf früheren Ergebnissen von Therapieversuchen mit Tylosin, sorgte für eine ähnliche Ausgangssituation für alle Hunde zu Beginn der Studie. Bei den Hunden mit Verdacht auf TRD, die an dieser Studie teilnahmen, handelte es sich um Hunde, die in den letzten vier Wochen vor Studienbeginn mindestens eine empirische Tylosin-Behandlung aufgrund von rezidivierendem Durchfall erhalten hatten und bei denen die Besitzer den Eindruck hatten, dass Tylosin eine positive Wirkung auf die Diarrhöe ihrer Hunde gehabt hatte. Außerdem wurde die Abwesenheit von Durchfall zu Beginn der Studie als ein Auswahlkriterium festgelegt. Anhand der Eingangsuntersuchung konnten wir nicht vorhersagen, ob der Durchfall bei der Nachuntersuchung wieder auftreten würde oder ob der Hund innerhalb des Behandlungszeitraums auf Tylosin ansprechen würde. Die Verwendung von Hunden, die zuvor Tylosin zur Behandlung ihrer Diarrhöe erhalten haben, ist ein zuverlässiges Verfahren, um zu untersuchen, ob die anekdotischen Berichte über die früheren positiven Eindrücke der Besitzer von der Tylosin-Therapie bei der Behandlung der Diarrhöe ihrer Hunde zutreffen.
Schwierigkeiten bei dieser Art von Studie bestehen auch darin, die Besitzer an das Studienprotokoll zu binden, während ihr Tier länger als nötig an Diarrhöe leidet. Schiefe Randomisierungsstrategien, bei denen mehr Patienten in eine Gruppe als in eine andere kommen, sind ein anerkannter Ansatz, wenn das ethische Risiko besteht, dass Patienten, die nicht die aktive Behandlung erhalten, schwere klinische Symptome aufweisen. Das Zuteilungsverhältnis von 2:1 minimiert die Unannehmlichkeiten und das Unbehagen der Patienten, die die aktive Behandlung nicht erhalten und schwere klinische Anzeichen haben. Übermäßiger Durchfall kann zu einem schlechten klinischen Zustand des Patienten aufgrund von schwerer Dehydrierung und Elektrolyt- und Säure-Basen-Ungleichgewichten führen. Glücklicherweise hatte keiner der in unsere Studie aufgenommenen Hunde so exzessiven Durchfall, dass die Studie wegen Unannehmlichkeiten für den Besitzer unterbrochen werden musste. In keinem Fall verschlechterte sich der klinische Zustand der Patienten so sehr, dass die Anwendung eines humanen Endpunktes und die Entlassung aus der Studie unumgänglich waren.
Die Hunde wurden bereits bei der Eingangsuntersuchung, als die Hunde noch keine klinischen Anzeichen von Durchfall aufwiesen, in die Placebo- und Tylosin-Gruppe randomisiert. Dies geschah, weil wir aufgrund einer früheren Studie zu TRD davon ausgingen, dass während der zweimonatigen Nachbeobachtung bei fast allen Hunden, die in die Studie aufgenommen wurden, und somit bei ähnlich vielen Hunden in beiden Gruppen erneut Durchfall auftreten würde. Allerdings trat der Durchfall nur bei jedem zweiten in die Studie aufgenommenen Hund auf und zufällig seltener bei den Hunden der Placebogruppe. Aus diesem Grund trat die erwartete Verteilung auf die verschiedenen Behandlungsgruppen nicht ein, und die Placebogruppe umfasste zum Zeitpunkt der Behandlung weniger Hunde als erwartet. Rückblickend hätte die Randomisierung in die Placebo- und Tylosin-Gruppe zu dem Zeitpunkt erfolgen sollen, an dem die Diarrhoe begann und die Behandlung einsetzte.
Bei der geringeren Rezidivrate der Diarrhoe bei den Hunden in unserer Studie ist es von Bedeutung, dass wir auch Hunde einschlossen, die nur eine erfolgreiche Tylosin-Kur wegen rezidivierender Diarrhoe unbekannter Ursache erhalten hatten, im Gegensatz zu früheren Studien, die aus Hunden bestanden, die mehrere Tylosin-Kuren erhalten hatten und ein wiederholtes Ansprechen zeigten. Unsere Studie unterschied sich von diesen früheren Studien auch dadurch, dass wir eine weitaus größere Anzahl von Hunden untersuchten, was zu der Spekulation führen kann, dass wir möglicherweise Patienten mit einer größeren Vielfalt an Ätiologien oder unterschiedlichen Schweregraden derselben Erkrankung einbezogen haben, was zu einem unterschiedlichen Ansprechen auf Tylosin führte. Es bleibt unklar, warum bestimmte Hunde nach dem Absetzen von Tylosin nicht wieder Durchfall entwickeln.
Die Dauer der Behandlung wurde auf sieben Tage festgelegt, da frühere Studien gezeigt haben, dass bei einer Behandlung mit Tylosin der Durchfall innerhalb weniger Tage aufhört. Es gibt keine offiziellen Dosisempfehlungen für Tylosin zur Behandlung von Enteropathien bei Hunden. Die hier verwendete Dosis von 25 mg/kg einmal täglich entspricht der in der Literatur empfohlenen. Basierend auf unseren Ergebnissen scheint diese Dosis ausreichend zu sein, und es wurde kein zusätzlicher Nutzen durch eine Erhöhung der Dosis erzielt. Keiner der Non-Responder, die anschließend Tylosin 25 mg/kg zweimal täglich erhielten, sprach auf die doppelte Dosis an.
Die klinische Vorgeschichte der Hunde mit Verdacht auf TRD war ähnlich wie in einer kleineren Studie mit 14 Hunden . Die Hunde in unserer Studie waren jung oder mittleren Alters und gehörten hauptsächlich zu mittelgroßen und großen Rassen, aber es wurde keine Rassenprädilektion gefunden. Die klinischen Anzeichen deuteten darauf hin, dass es sich bei der Diarrhoe eher um eine Dickdarmdiarrhoe handelte, da bei mehr als zwei Dritteln der Hunde die Häufigkeit der Defäkation erhöht war und etwa die Hälfte der Hunde schleimigen und blutigen Stuhlgang hatte. Die histopathologischen Veränderungen in den Schleimhautbiopsien variierten zwischen den verschiedenen Hunden, aber aufgrund der geringen Anzahl von Hunden in der Placebogruppe war keine statistische Analyse zwischen den Gruppen möglich.
In den histopathologischen Untersuchungen wurden keine TRD-spezifischen Veränderungen festgestellt, und daher konnte man anhand der Histopathologie nicht vorhersagen, ob der Hund auf die Tylosin-Behandlung ansprechen würde oder nicht. Bei der Erstuntersuchung wurde keine Ursache für die Diarrhöe der Hunde gefunden. Die Hunde konnten daher als Hunde mit Durchfall unbekannter Ursache bezeichnet werden.
Kotproben wurden bei Beginn des Durchfalls kultiviert, und 20/27 Proben waren positiv für einige der häufigsten enteropathogenen Bakterien. Die positiven Befunde verteilten sich auf Responder und Non-Responder in beiden Behandlungsgruppen, was darauf hindeutet, dass diese pathogenen Bakterien wahrscheinlich nicht die ursächlichen Faktoren für die Diarrhöe bei TRD-Hunden sind. Enteropathogene Bakterien wurden auch in den Kotkulturen von klinisch gesunden Hunden und Hunden mit TRD nachgewiesen. Die Kotproben von sechs Hunden waren zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung Giardia-positiv. Alle diese Hunde waren nach der Fenbendazol-Behandlung negativ für Giardien, als die Kontrollprobe bei einem Durchfall-Rezidiv in der Nachuntersuchungsphase genommen wurde. Die höchste Sensitivität und Spezifität für Giardia spp. wurde für den in unserer Studie verwendeten Immunoassay festgestellt, als drei verschiedene Methoden verglichen wurden. Wir können daher schlussfolgern, dass Giardia spp. kein möglicher Erreger für die Diarrhöe bei diesen Hunden ist.
Es wurden verschiedene Antibiotika für die Behandlung von chronischer und intermittierender Diarrhöe bei Hunden empfohlen. Es wurde jedoch keine Studie durchgeführt, um festzustellen, welches Antibiotikum bei der Behandlung von Patienten mit chronischer Diarrhöe am wirksamsten ist. In einer Studie mit sechs Hunden erwies sich Tylosin gegenüber Trimethoprim-Sulfonamid, Doxycyclin oder Metronidazol als überlegen. Es wurden keine offensichtlichen Tylosin-assoziierten klinischen Nebenwirkungen beschrieben. Während unserer Studie traten keine klinischen Nebenwirkungen auf. Interessanterweise wurde berichtet, dass die Wirkung von Tylosin auch bei längerer oder wiederholter Behandlung nicht nachlässt. Die langfristige Anwendung von Antibiotika trägt typischerweise zur Entwicklung einer mikrobiellen Resistenz gegen Antibiotika bei, und es ist schwierig, eine positive Wirkung zu erzielen, wenn dieselbe antibiotische Substanz wiederholt zur Behandlung derselben Krankheit bei derselben Person eingesetzt wird. Tylosin verursacht, wie alle Antibiotika, eine Resistenz in der bakteriellen Darmflora. Dies ist ein erhebliches Problem, und chronischer Durchfall bei Hunden sollte vorzugsweise ohne langfristige Antibiotikagabe behandelt werden. Ein wahlloser Einsatz von Antibiotika sollte vermieden werden, und bei Patienten mit chronischem Durchfall sollte alles unternommen werden, um eine Diagnose zu erhalten, die eine spezifische Therapie ermöglicht. Eine umfassende Untersuchung zum Ausschluss von systemischen Erkrankungen mit sekundärer Diarrhö, Endoparasiten und futterabhängiger Diarrhö wird empfohlen, bevor ein Therapieversuch mit Tylosin gestartet wird.