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Estrogen (E)-Mangel verursacht sowohl die Früh- als auch die Spätform der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und trägt zur Entwicklung der Osteoporose bei älteren Männern bei (1). Er ist mit einer starken Zunahme der Knochenresorption verbunden, die durch eine erhöhte Anzahl von Osteoklasten (OC) (aufgrund einer verstärkten OC-Bildung und einer verringerten OC-Apoptose) und durch eine erhöhte OC-Aktivität verursacht wird (2). Seit dem Nachweis im Jahr 1988, dass Knochenzellen funktionelle E-Rezeptoren enthalten, sind die Fortschritte bei der Aufklärung der molekularen Grundlagen der E-Wirkung schnell, wenn auch kontrovers und unvollständig, gewesen.

Anfängliche Studien über die Rolle von E im Knochenstoffwechsel konzentrierten sich auf die Rolle der proinflammatorischen Zytokine – IL-1, IL-6, TNF-α, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (M-CSF) und Prostaglandin-E2 (PGE2). Diese Faktoren erhöhen die Knochenresorption, vor allem durch die Vergrößerung des Pools von Prä-OCs im Knochenmark (2, 3), und werden durch E herunterreguliert. Darüber hinaus wird der durch die Ovariektomie induzierte Anstieg der OCs durch Maßnahmen abgeschwächt oder verhindert, die die Synthese von oder die Reaktion auf IL-1, IL-6, TNF-α oder PGE2 beeinträchtigen (2, 3). Andere Studien haben herausgefunden, dass E TGF-β hochreguliert, einen Inhibitor der Knochenresorption, der direkt auf OC einwirkt, um die Aktivität zu verringern und die Apoptose zu erhöhen (2).

Die Regulierung der Knochenresorption durch E muss nun jedoch im Lichte der kürzlichen Entdeckung von drei neuen Mitgliedern der TNF-Liganden- und -Rezeptor-Signalfamilie neu bewertet werden, die als finale Effektoren der OC-Differenzierung und -Funktion dienen (4, 5). Der lange gesuchte, von Osteoblasten abgeleitete parakrine Effektor der OC-Differenzierung wurde als der Rezeptor-Aktivator des NF-κB-Liganden (RANKL, auch OPG-Ligand oder OC-Differenzierungsfaktor genannt) identifiziert, der von Zellen der Stroma-Osteoblasten-Linie exprimiert wird. Der Kontakt zwischen diesen Zellen und Zellen der OC-Linie ermöglicht es RANKL, seinen physiologischen Rezeptor, RANK, zu binden und so alle Aspekte der OC-Funktion zu stimulieren: Als Reaktion auf die RANKL-Signalisierung nimmt die OC-Differenzierung und -Aktivität zu, und die OC-Apoptose nimmt ab. In der Tat ist RANKL sowohl notwendig als auch ausreichend für die OC-Bildung, vorausgesetzt, dass permissive Konzentrationen von M-CSF vorhanden sind. Die Zellen der Stroma-Osteoblasten-Linie sezernieren auch Osteoprotegerin (OPG), einen löslichen Decoy-Rezeptor, der RANKL neutralisiert. E erhöht OPG (5) und senkt M-CSF (3) und RANK (6). Ein Teil der Wirkung auf dieses Signalsystem kann indirekt sein und über E-responsive Intermediäre wirken. So erhöhen IL-1 und TNF-α RANKL, OPG und M-CSF, während PGE2 RANKL erhöht und OPG senkt (3, 5). E konnte bisher nicht gezeigt werden, dass es RANKL direkt reguliert.

In eleganten Studien, die in dieser Ausgabe des JCI veröffentlicht wurden, berichten Cenci et al. (7), dass eine erhöhte Produktion von TNF-α durch T-Zellen im Knochenmark die erhöhte Knochenresorption und den Knochenverlust bei ovariektomierten (OVX) Mäusen vermittelt. Diese Autoren zeigen, dass der Ovariektomie-induzierte Knochenverlust durch die Verabreichung von entweder E, TNF-α-bindendem Protein oder einem inaktivierenden Antikörper, der spezifisch für TNF-α ist, verhindert werden kann, und dass der Knochenverlust bei OVX, T-Zell-defizienten Tieren nicht auftritt. Bei OVX-Mäusen ist auch die Produktion von TNF-α in ihren T-Zellen erhöht, wahrscheinlich als Folge einer Erhöhung der T-Zell-Zahl und nicht als Folge einer Erhöhung der TNF-α-Produktion pro Zelle. TNF-α wird unter diesen Bedingungen nicht in Knochenmarkmonozyten (BMMs) hochreguliert. TNF-α steigert die M-CSF- und RANKL-abhängige OC-Bildung. Dies scheint ein direkter Effekt von TNF-α auf OC-Vorläufer zu sein und kein indirekter Effekt, der durch TNF-α-Stimulation der RANKL-Produktion hervorgerufen wird (3, 5), da TNF-α die OC-Bildung in BMMs von OVX-Mäusen, denen der p55 TNF-α-Rezeptor (TNF-R1) fehlt, nicht induziert. Cenci et al. (7) stellen fest, dass sowohl RANKL als auch TNF-α unabhängig voneinander die intrazellulären NF-κB- und JNK-Signalwege in Zellen der OC-Linie aktivieren, und sie stellen die Hypothese auf, dass diese Konvergenz die additiven Effekte der beiden Zytokine erklärt. Sie schlussfolgern, dass, während M-CSF und RANKL für die physiologische OC-Erneuerung essentiell sind, TNF-α eine wichtige kausale Rolle bei dem mit E-Mangel assoziierten Knochenverlust spielt.

Obwohl diese Daten wichtig sind, müssen mehrere Vorbehalte beachtet werden. Erstens variiert die Regulierung des Knochenstoffwechsels bei Nagetieren unterschiedlichen Alters, verschiedener Stämme und Spezies stark und variiert sogar noch stärker zwischen Nagetieren und Menschen, was ernsthafte Fragen zur Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse aufwirft. In der Tat hat das Labor von Pacifici zuvor berichtet, dass TNF-α und IL-1 gleichzeitig gehemmt werden müssen, wenn der Knochenverlust bei OVX-Ratten verhindert werden soll (8). Auch Miyaura et al. (9) fanden heraus, dass die kombinierte Wirkung von IL-1α, IL-6 und PGE2 für den Anstieg der Resorptions-Bioaktivität aus dem Knochenmark eines anderen Stammes von OVX-Mäusen verantwortlich sein könnte. Auch die Verhinderung des Postovariektomie-Knochenverlustes durch die Blockierung der Produktion oder Aktivität eines einzelnen Zytokins beweist nicht per se, dass es das alleinige kausale Agens ist. Da knochenregulierende Zytokine wie IL-1, TNF-α und IL-6 synergistisch ihre eigene Synthese und die der anderen Zytokine stimulieren, könnte eine kleine Veränderung eines Zytokins in der Knochenmikroumgebung die Konzentration der anderen dramatisch verändern. Daher kann das Fehlen eines einzigen Zytokins ausreichen, um diese Verstärkung zu verhindern. Schließlich scheint es unwahrscheinlich, dass TNF-α der alleinige Vermittler des E-Effekts auf die Knochenresorption ist, da genetisch gezielte Mäuse, denen TNF-R1 fehlt, eine normale Knochenhistologie aufweisen (10). Im Gegensatz dazu sind M-CSF, OPG und RANKL potente Endeffektoren, die die Extreme der Skelettveränderungen – Osteoporose oder Osteopetrose – induzieren können, wenn ihr Gen überexprimiert oder deletiert wird (4, 5). Daher sollten diese Faktoren in der Lage sein, die Wirkung von Veränderungen in den vorgeschalteten Zytokinen reziprok zu kompensieren. Dass dies nicht der Fall ist, deutet darauf hin, dass E-Mangel auch sie beeinflusst.

Es scheint wahrscheinlicher, dass E die Knochenresorption hemmt, indem es kleine, aber kumulative Veränderungen in mehreren E-abhängigen regulatorischen Faktoren induziert, wie in Abbildung 1.1 dargestellt. Von den E-abhängigen Faktoren, die die OC-Bildung beeinflussen, sind TNF-α und das OPG/RANKL/RANK-System möglicherweise am wichtigsten, während TGF-β und das OPG/RANKL/RANK-System möglicherweise größere Auswirkungen auf die OC-Aktivität und die Apoptose haben. Es sind eindeutig mehr Daten erforderlich, insbesondere zu Zytokinveränderungen in der Knochenmikroumgebung von Frauen mit frühem postmenopausalem Knochenverlust oder postmenopausaler Osteoporose.