Protektive Bedeutung der myogenen Antwort im Nierenkreislauf

Primäre essentielle Hypertonie ist nach der diabetischen Nephropathie die zweithäufigste Ätiologie für Nierenerkrankungen im Endstadium.1 Darüber hinaus spielt die koexistierende/überlagernde Hypertonie eine wichtige Rolle bei der Progression der meisten Formen der chronischen Nierenerkrankung (CKD), einschließlich der diabetischen Nephropathie.2-5 Dennoch ist das individuelle Risiko mit <1 % der hypertensiven Bevölkerung, eine Nierenerkrankung im Endstadium zu entwickeln, sehr gering. Diese Daten deuten darauf hin, dass es Mechanismen geben muss, die die Nieren normalerweise vor einer hypertensiven Schädigung schützen, die so schwerwiegend ist, dass sie zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führt. Der folgende kurze Überblick fasst die Hinweise zusammen, die darauf hindeuten, dass die autoregulatorische Reaktion der Niere, die hauptsächlich durch den myogenen Mechanismus vermittelt wird, weitgehend für diesen Schutz verantwortlich ist. Darüber hinaus lassen sich die unterschiedlichen Muster der Nierenschädigung, die bei klinischer und experimenteller Hypertonie beobachtet werden, am besten erklären, wenn man sie im Zusammenhang mit Veränderungen der autoregulatorischen Kapazität der Niere betrachtet. Neuere Daten deuten auch darauf hin, dass hypertensive Nierenschäden am stärksten mit dem systolischen Blutdruck (BP) korrelieren.6-8 Dementsprechend betont die Übersichtsarbeit auch die kinetischen Eigenschaften der myogenen Antwort der Niere auf oszillierende BP-Signale, die sie besonders fähig machen, Schutz gegen systolische Drücke zu bieten.

Muster hypertensiver Nierenschäden

Die meisten Personen mit primärer Hypertonie entwickeln die bescheidene vaskuläre Pathologie der gutartigen Nephrosklerose.5 Die Glomeruli bleiben weitgehend verschont, und daher ist die Proteinurie kein auffälliges Merkmal. Da die Nephrosklerose mit einem begrenzten ischämischen Nephronverlust relativ langsam fortschreitet, wird die Nierenfunktion nicht ernsthaft beeinträchtigt, außer bei einigen genetisch anfälligen Personen oder Gruppen, wie z. B. Schwarzen, bei denen ein beschleunigter Verlauf beobachtet werden kann.2-5 Daher ist die Steigung der Beziehung zwischen Nierenschädigung und Blutdruck über den größten Teil des Bluthochdruckbereichs bei Personen mit benigner Nephrosklerose relativ flach.24 Wenn die Hypertonie jedoch sehr schwer wird und einen kritischen Schwellenwert überschreitet, entwickelt sich eine schwere akute disruptive Schädigung der Nierenarterien und -arteriolen durch die maligne Nephrosklerose, die sich oft bis in die Glomeruli ausdehnt.5,9 Viele Glomeruli zeigen Anzeichen einer Ischämie durch eine weiter oben liegende vaskuläre Schädigung, aber Läsionen einer fokalen und segmentalen Glomerulosklerose (GS) sind ungewöhnlich. Proteinurie, Hämaturie und Nierenversagen entwickeln sich schnell. Im Gegensatz dazu zeigen Patienten mit präexistenter diabetischer und nichtdiabetischer proteinurischer CKD eine deutlich erhöhte Anfälligkeit für Nierenschäden selbst bei moderaten Blutdruckerhöhungen.2-4 Darüber hinaus ist im Gegensatz zu der überwiegend vaskulären Pathologie bei Patienten mit benigner oder maligner Nephrosklerose die dominante Läsion im Zusammenhang mit der progressiven proteinurischen CKD die der GS, was auf eine etwas andere Pathogenese der hypertensiven Schädigung bei solchen Patienten hindeutet.2-5 Ähnliche Muster der Beziehungen zwischen Blutdruck und Nierenschädigung und die damit einhergehenden Unterschiede in der Nierenpathologie wurden in experimentellen Modellen der benignen Nephrosklerose (spontan hypertensive Ratte), der malignen Nephrosklerose (salzsupplementierte, schlaganfallgefährdete spontan hypertensive Ratte ) und der CKD (5/6-Nierenablation-Modell) durch den Einsatz der chronischen Blutdruckradiotelemetrie nachgewiesen, wie in Abbildung 1 dargestellt.2-5,10-13

Autoregulatorische Kapazität der Niere und hypertensive Nierenschädigung

Das Konzept, das die schützende Bedeutung der autoregulatorischen Kapazität der Niere untermauert, basiert auf der These, dass ein bestimmtes Gefäßsegment durch Hypertonie geschädigt werden kann, wenn es ihr ausgesetzt wird. Normalerweise führen Erhöhungen des Blutdrucks, ob episodisch oder anhaltend, zu einem proportionalen Anstieg des renalen Gefäßwiderstands, so dass der renale Blutfluss (RBF) unverändert bleibt (Abbildung 2).2-4,13-16 Da diese Widerstandsänderungen auf die präglomerulären Widerstandsgefäße, vor allem die afferenten Arteriole, beschränkt sind, werden auch die glomerulären Kapillardrücke relativ konstant gehalten. Somit sind die glomerulären Kapillaren vor einem Barotrauma geschützt, solange die autoregulatorischen Mechanismen intakt sind und der Blutdruck innerhalb des autoregulatorischen Bereichs bleibt, was bei der großen Mehrheit der Patienten mit primärer essentieller Hypertonie der Fall ist. Wie zu erwarten, kommt es in den Widerstandsgefäßen, die dem erhöhten Druck ausgesetzt sind, zu Umbauprozessen, und mit der Zeit entwickelt sich eine benigne Nephrosklerose. Wenn jedoch der Blutdruck die Schwelle für eine Gefäßverletzung überschreitet, kommt es zu einer akuten malignen Nephrosklerose, und die autoregulatorische Fähigkeit des präglomerulären Gefäßsystems, die glomerulären Kapillaren zu schützen, wird durchbrochen.

Wenn hingegen die Autoregulationsfähigkeit der Nieren beeinträchtigt ist, wird erwartet, dass selbst bescheidene Erhöhungen des systemischen Blutdrucks auf die glomerulären Kapillaren übertragen werden. Die erhöhte Druckübertragung manifestiert sich als reduzierte BP-Schwelle für eine glomeruläre Schädigung und eine lineare Beziehung zwischen BP und GS, deren Steilheit proportional zum Schweregrad der Autoregulationsstörung ist.2-4,10 So zeigt sich eine deutlich erhöhte Anfälligkeit für hypertensive Nierenschädigung im Restnierenmodell, bei dem eine starke (>75%) Nierenmassenreduktion zu einer gestörten Autoregulation führt, aber nur eine bescheidene Erhöhung der Anfälligkeit nach Uninephrektomie zu beobachten ist; wie im letzteren Fall ist die Autoregulation trotz der damit verbundenen Vasodilatation erhalten (Abbildung 2).2-4,10,13,14,17,18 Eine erhöhte Anfälligkeit für eine hypertensive Nierenschädigung wird auch in genetischen und anderen Modellen beobachtet, die eine gestörte renale Autoregulation aufweisen.13,16,19-22 In Abwesenheit einer Hypertonie, die schwer genug ist, um eine nekrotisierende vaskuläre glomeruläre Schädigung zu verursachen, ist die vorherrschende Läsion in diesen Modellen die der GS, was darauf hindeutet, dass sie die Folge einer eher chronischen und moderaten glomerulären kapillären Hypertonie sein könnte. Eine weitere Unterstützung für das Konzept der autoregulatorischen Kapazität als Hauptdeterminante der glomerulären Anfälligkeit für hypertensive Schädigungen bieten die Wirkungen von Dihydropyridin-Kalziumkanalblockern (CCBs) im 5/6-Ablationsmodell der CKD.23-25 Angesichts der kritischen Abhängigkeit der myogenen Reaktionen vom Kalziumeintritt durch spannungsabhängige Kalziumkanäle beeinträchtigen diese Wirkstoffe, nicht unerwartet, die bereits beeinträchtigte renale Autoregulation im 5/6-Ablationsmodell weiter.13,23-26 Vorhersehbarerweise reduzieren CCBs auch den Schwellenwert für den Blutdruck und erhöhen die Steigung der Beziehung zwischen GS und Blutdruck (prozentualer Anstieg der GS pro Millimeter Quecksilber im Blutdruck), so dass bei jeder gegebenen Erhöhung des Blutdrucks eine größere GS im Vergleich zu unbehandelten Ratten beobachtet wird und ein Schutz nicht erreicht wird, ohne dass eine Normotonie erreicht wird (Abbildung 3).2-4,23-25,27 Umgekehrt wird, wenn die präglomeruläre Vasodilatation und die autoregulatorische Beeinträchtigung in diesem Modell durch die Substitution einer eiweißarmen Diät verhindert werden, die GS trotz fortgesetzter Hypertonie ebenfalls verbessert.17,28 Wenn jedoch CCBs an die mit eiweißarmer Diät gefütterten Ratten verabreicht werden, wird die renale Autoregulation beeinträchtigt und der Schutz vor GS wird ebenfalls aufgehoben.28 Ähnliche nachteilige Wirkungen von Dihydropyridin-CCBs und/oder protektive Wirkungen einer eiweißarmen Diät auf GS wurden auch in anderen proteinurischen Modellen festgestellt, einschließlich des Streptozotocin-induzierten Diabetes-Modells.29,30 Dass diese nachteiligen Effekte von CCBs auf die glomeruläre Kapillarschädigung auf ihre Wirkung auf die renale Autoregulation zurückzuführen und nicht unspezifisch sind, zeigt die Tatsache, dass CCBs in Situationen, in denen der Zielort für die hypertensive Schädigung die größeren Gefäße sind, z. B. bei maligner Nephrosklerose oder in klinischen kardiovaskulären Endpunktstudien, sehr wirksam sind.6,31

Es ist zu beachten, dass die Autoregulation nicht sofort erfolgt, und die autoregulatorische Kapazität in den oben besprochenen Studien wurde anhand der stationären RBF-Antworten auf „schrittweise“ Änderungen des Blutdrucks bewertet (Abbildung 2). Obwohl diese Daten eindeutig zeigen, dass eine Beeinträchtigung der stationären Größe dieser Antworten auf etwas künstliche Stufenänderungen des Blutdrucks mit einer erhöhten Anfälligkeit für hypertensive Nierenschäden verbunden ist, fluktuiert der Blutdruck in vivo kontinuierlich mit mehreren Frequenzen.13,14,32

Mechanismen, die der renalen Autoregulation zugrunde liegen

Das Phänomen der renalen Autoregulation wird vermutlich durch die kombinierten und interagierenden Beiträge von zwei Mechanismen vermittelt, einem schnelleren myogenen und einem langsameren tubuloglomerulären Feedback (TGF)-System.13Obwohl man annimmt, dass die myogenen und TGF-Mechanismen zusammenwirken, um sowohl die Nierenausscheidungsfunktionen von Blutdruckschwankungen zu isolieren als auch gleichzeitig einen Schutz vor hypertensiven Schädigungen zu bieten, deuten mehrere Hinweise darauf hin, dass die myogenen Reaktionen primär für die Vermittlung der Schutzfunktion verantwortlich sind. Diese Beweise, die an anderer Stelle ausführlich besprochen wurden,13,32-34 werden hier kurz zusammengefasst.

BP-Labilität und die Anforderungen an den Schutz vor hypertensiven Verletzungen

Wenn hypertensive Verletzungen als Folge einer überschüssigen Energie betrachtet werden, die durch kontinuierlich oszillierende Drücke an das Gefäßsystem des Zielorgans abgegeben wird, liefert eine Untersuchung der BP-Leistung (Energie pro Zeiteinheit) und ihrer Häufigkeitsverteilung Hinweise auf die Anforderungen für einen effektiven Schutz vor hypertensiven Verletzungen (Abbildung 4).13,14,32-34 Obwohl eine 1/Frequenz-Beziehung für die langsameren BP-Fluktuationen unterhalb der Herzschlagfrequenz beobachtet wird, gibt es eine sehr beträchtliche BP-Leistung bei der Herzschlagfrequenz selbst (6 Hz bei der Ratte). Dies steht im Einklang mit den jüngsten Erkenntnissen, die darauf hindeuten, dass der systolische (Spitzen-)Blutdruck die schädlichste Komponente der Blutdruckbelastung ist, da Erhöhungen des systolischen Blutdrucks die engste Korrelation mit hypertensiven Zielorganschäden, einschließlich Nierenschäden, aufweisen.6-8,13,32-34Abbildung 4 zeigt auch den Frequenzbereich, über den die myogenen und TGF-Mechanismen druckinduzierte Veränderungen des RBF abschwächen können.13-16,26,32-35 TGF ist relativ langsam und kann zur Stabilisierung des RBF über Frequenzen von <0,05 Hz oder Ereignissen, die über Intervalle von ≥20 Sekunden auftreten, beitragen. Die schnelleren myogenen Mechanismen können kompensatorische Antworten hervorrufen, die das RBF stabilisieren, wenn Druckoszillationen mit Frequenzen unter ≈0,3 Hz vorliegen (Ereignisse, die >3 Sekunden dauern). Auf der Grundlage einer solchen Übertragungsfunktionsanalyse von gleichzeitig aufgezeichnetem Blutdruck und RBF war man jedoch davon ausgegangen, dass sich das Gefäßsystem bei Blutdruckschwankungen, die schneller als 0,3 Hz sind, passiv verhält, da solche Schwankungen von parallelen und proportionalen Änderungen des RBF begleitet zu sein scheinen.13,14,26,32-35 Im Hinblick auf die Isolierung der Nierenfunktion einschließlich RBF und GFR ist diese potenzielle Einschränkung nicht von Belang. Wie in Abbildung 4 gezeigt, ist der Funktionsbereich dieser Mechanismen ausreichend, um die BP-Variationen mit größerer Amplitude, die bei niedrigen Frequenzen zu sehen sind, aufzunehmen und eine Autoregulation von RBF und GFR über diesen Bereich zu erreichen. Die sehr schnellen Ereignisse (>1 Hz) würden nur minimale Auswirkungen auf den mittleren RBF oder die GFR haben. Für einen effektiven Nierenschutz muss sich die vaskuläre Antwort auf den Druck jedoch über den gesamten Frequenzbereich erstrecken und, was am wichtigsten ist, sie muss eine Antwort auf den systolischen Blutdruck beinhalten, der mit der Herzschlagfrequenz dargestellt wird.13,14,32-34

Rezente Beobachtungen, die mit dem in vitro perfundierten hydronephrotischen Rattennierenpräparat gemacht wurden, haben eine Erklärung geliefert, indem sie zeigten, dass die afferente Arteriole sich nicht passiv verhält, wenn sie Druckoszillationen ausgesetzt wird, die mit der Herzfrequenz (6 Hz) präsentiert werden, sondern mit einer anhaltenden Vasokonstriktion reagiert13,32-34 (Abbildung 5A). Außerdem, wie ebenfalls in Abbildung 5 gezeigt, bestimmt bei unabhängiger Variation des Spitzen- und Nadir-Drucks nur das dem systolischen Druck entsprechende Spitzensignal den Antwortton. Somit verengt sich die afferente Arteriole, wenn das systolische Signal erhöht wird, auch wenn der mittlere Druck unverändert bleibt (Abbildung 5B). Wenn außerdem ein submaximales Niveau des myogenen Tonus durch einen erhöhten Spitzendruck etabliert wird, haben Reduzierungen des diastolischen und mittleren Drucks keinen Einfluss auf das Niveau des myogenen Tonus (Abbildung 5C). Im Wesentlichen wird eine identische Reaktion beobachtet, wenn ein oszillierendes Blutdrucksignal anstelle von schrittweisen Änderungen für den Input verwendet wird (Abbildung 5D). Solche vasokonstriktiven Erhöhungen des prävalenten Tonus als Reaktion auf Erhöhungen des systolischen (Spitzen-)Drucks in vivo würden voraussichtlich die stromabwärts gerichtete Übertragung nicht nur des systolischen Drucks, sondern auch der Druckschwankungen bei allen anderen langsameren Frequenzen begrenzen.13,14,32-34

Leider haben technische Beschränkungen eine direkte Demonstration ähnlicher Charakteristika der autoregulatorischen Reaktionen in vivo bisher verhindert. Die mathematische Modellierung in Verbindung mit den Beobachtungen im Präparat der hydronephrotischen Niere hat jedoch Einblicke in die Charakteristika der afferenten arteriolären myogenen Antwort gegeben, die es ihr ermöglichen, ausschließlich auf den Spitzendruck zu reagieren.36 Diese Merkmale sind abhängig von den Unterschieden in der Kinetik der druckinduzierten Vasokonstriktion und der Vasodilatationsantwort und sind in Abbildung 6A dargestellt. Entscheidend für diese Reaktion sind die ungewöhnlich kurze Verzögerung beim Einsetzen der Vasokonstriktion von 200 bis 300 Millisekunden und die viel längere Verzögerung beim Einsetzen der Relaxation (≈1 Sekunde) nach einer Druckänderung. Darüber hinaus laufen während dieser Verzögerungszeiten sowohl Vasokonstriktions- als auch Vasorelaxationsereignisse ab, sobald sie initiiert wurden (Abbildung 6B). Obwohl neuere Daten von Just und Arendhorst37 darauf hinweisen, dass der Unterschied in den Verzögerungen zwischen Konstriktion und Relaxation in vivo viel kleiner ist als im Hydronephrotik-Nierenpräparat (≈140 statt ≈700 Millisekunden), hauptsächlich aufgrund einer kürzeren Verzögerung der Relaxation, sind sie dennoch konsistent mit dem systolischen Blutdruck als primäre Determinante der myogenen Antwort in vivo.36 Solche Modellierungsüberlegungen deuten jedoch auch darauf hin, dass pathophysiologische Prozesse, die die Kinetik der myogenen Antwort verändern können, selbst bei Fehlen einer eindeutigen Beeinträchtigung der autoregulatorischen Steady-State-Antworten, zu einer erhöhten Übertragung der systolischen Drucktransienten auf die glomerulären Kapillaren führen und zu einer erhöhten Anfälligkeit für hypertensionsinduzierte Nierenschäden beitragen könnten. Dies ist jedoch ebenfalls noch nicht experimentell validiert worden.

Abbildung 7 fasst diese Konzepte in einem Arbeitsmodell der Interaktionen zwischen den verschiedenen Mechanismen zusammen, die zur Integration der Schutz- und Regulierungsfunktionen des Nierengefäßsystems dienen.13 Das Modell geht davon aus, dass ein wirksamer Schutz erreicht wird, weil die afferente arterioläre myogene Antwort in der Lage ist, Änderungen des systolischen Blutdrucks zu erkennen und darauf zu reagieren, indem der umgebende präglomeruläre Tonus eingestellt wird. Dies begrenzt die stromabwärts gerichtete Übertragung der oszillierenden Drücke bei allen Frequenzen, einschließlich des systolischen Blutdrucks, und liefert eine Erklärung dafür, wie ein myogener Mechanismus, der bei 0,3 Hz arbeitet, die renale Mikrozirkulation dennoch vor schneller oszillierendem systolischen Blutdruck schützen kann. Da unter den meisten Umständen Änderungen des systolischen Blutdrucks mit Änderungen des mittleren Blutdrucks einhergehen, findet auch eine gleichzeitige Autoregulation von RBF und GFR statt. Darüber hinaus muss der absolute umgebende präglomeruläre Tonus möglicherweise weiter moduliert werden, um eine Regulierung von RBF, GFR und Volumenstatus zu erreichen, die den Bedürfnissen des Tieres entspricht. Dies geschieht wahrscheinlich durch eine Veränderung von TGF, sympathischer Aktivität und vasoaktiven Mediatoren, wie angegeben. Da sich eine Beeinträchtigung der renalen Autoregulation sowohl klinisch als auch experimentell in erster Linie als erhöhte Anfälligkeit für hypertensive Nierenschädigungen und nicht in einer Volumendysregulation manifestiert, gibt es wahrscheinlich zusätzliche redundante und noch nicht vollständig definierte kompensatorische Mechanismen zur Regulierung der Nierenfunktion und des Volumenstatus in Zuständen beeinträchtigter Autoregulation.

Fußnoten