Warnhinweise
Eingeschlossen als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“
VORSICHTSMASSNAHMEN
Myelosuppression
Die konsequenteste, Dosisabhängige Nebenwirkung ist die Myelosuppression, die sich durch Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder eine beliebige Kombination davon äußert. Überwachen Sie das Blutbild und passen Sie die Dosierung von Mercaptopurin-Tabletten bei übermäßiger Myelosuppression an.
Bei Patienten mit schwerer Myelosuppression oder wiederholten Episoden von Myelosuppression sollte ein Test auf TPMT- oder NUDT15-Mangel in Betracht gezogen werden. Eine TPMT-Genotypisierung oder Phänotypisierung (TPMT-Aktivität in den roten Blutkörperchen) und eine NUDT15-Genotypisierung können Patienten identifizieren, die eine reduzierte Aktivität dieser Enzyme aufweisen. Bei Patienten mit heterozygotem oder homozygotem TPMT- oder NUDT15-Mangel kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
Die Myelosuppression kann durch die gleichzeitige Verabreichung mit Allopurinol, Aminosalicylaten oder anderen Produkten, die eine Myelosuppression verursachen, verschlimmert werden. Reduzieren Sie die Dosis von Mercaptopurin-Tabletten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Allopurinol.
Hepatotoxizität
Mercaptopurin ist hepatotoxisch. Es gibt Berichte über Todesfälle, die auf Lebernekrosen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Mercaptopurin zurückzuführen sind. Hepatische Schäden können bei jeder Dosierung auftreten, scheinen aber häufiger aufzutreten, wenn die empfohlene Dosierung überschritten wird. Bei einigen Patienten ist die Gelbsucht nach Absetzen von Mercaptopurin verschwunden und bei erneuter Verabreichung wieder aufgetreten.
In der Regel tritt die klinisch nachweisbare Gelbsucht früh im Verlauf der Behandlung auf (1 bis 2 Monate); es wurde jedoch auch über Gelbsucht bereits 1 Woche und bis zu 8 Jahre nach Beginn der Mercaptopurinbehandlung berichtet. Die Hepatotoxizität wurde in einigen Fällen mit Anorexie, Diarrhöe, Gelbsucht und Aszites in Verbindung gebracht. Eine hepatische Enzephalopathie ist aufgetreten.
Kontrollieren Sie die Serumtransaminasenwerte, die alkalische Phosphatase und die Bilirubinwerte in wöchentlichen Abständen bei Beginn der Therapie und danach in monatlichen Abständen. Überwachen Sie die Lebertests häufiger bei Patienten, die Mercaptopurin-Tabletten zusammen mit anderen hepatotoxischen Produkten erhalten oder bei denen eine vorbestehende Lebererkrankung bekannt ist. Setzen Sie Mercaptopurin-Tabletten bei Auftreten von Hepatotoxizität ab.
Immunsuppression
Mercaptopurin wirkt immunsuppressiv und kann die Immunantwort auf Infektionserreger oder Impfstoffe beeinträchtigen. Aufgrund der Immunsuppression, die mit der Erhaltungschemotherapie bei ALL einhergeht, kann das Ansprechen auf alle Impfstoffe vermindert sein und es besteht das Risiko einer Infektion mit Lebendvirus-Impfstoffen. Beachten Sie die Immunisierungsrichtlinien für immungeschwächte Patienten.
Behandlungsbedingte Malignitäten
Bei Patienten, die wegen einer entzündlichen Darmerkrankung (IBD) mit Mercaptopurin behandelt wurden, wurde über ein epatosplenisches T-Zell-Lymphom berichtet, eine nicht zugelassene Anwendung. Mercaptopurin ist bei Tieren und Menschen mutagen, bei Tieren karzinogen und kann das Risiko für sekundäre Malignome erhöhen.
Patienten, die eine immunsuppressive Therapie, einschließlich Mercaptopurin, erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, lymphoproliferative Störungen und andere Malignome zu entwickeln, insbesondere Hautkrebs (Melanom und Nicht-Melanom), Sarkome (Kaposi und Nicht-Kaposi) und Gebärmutterhalskrebs in situ. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass das Absetzen der Immunsuppression zu einer teilweisen Rückbildung der lymphoproliferativen Störung führen kann.
Ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) enthält, sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da dies zu lymphoproliferativen Störungen führen kann, von denen einige mit Todesfolge berichtet wurden. Eine Kombination von mehreren Immunsuppressiva, die gleichzeitig verabreicht werden, erhöht das Risiko von Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierten lymphoproliferativen Störungen.
Makrophagen-Aktivierungssyndrom
Das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) (hämophagozytische Lymphohistiozytose) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die sich bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, insbesondere mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), entwickeln kann, und es könnte möglicherweise eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung der Erkrankung bei der Anwendung von Mercaptopurin (eine nicht zugelassene Anwendung) bestehen. Wenn eine MAS auftritt oder vermutet wird, müssen Mercaptopurin-Tabletten abgesetzt werden. Achten Sie auf Infektionen wie EBV und Cytomegalovirus (CMV) und behandeln Sie diese umgehend, da diese bekannte Auslöser für MAS sind.
Embryo-fetale Toxizität
Mercaptopurin-Tabletten können den Fötus schädigen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. Es wurde über eine erhöhte Inzidenz von Fehlgeburten bei Frauen berichtet, die Mercaptopurin im ersten Trimester der Schwangerschaft erhalten haben. Unerwünschte embryofetale Befunde, einschließlich Fehl- und Totgeburten, wurden bei Frauen berichtet, die Mercaptopurin nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft erhielten. Weisen Sie schwangere Frauen auf das mögliche Risiko für den Fötus hin. Weisen Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter darauf hin, während der Behandlung mit Mercaptopurin-Tabletten und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Raten Sie Männern mit weiblichen Partnern im reproduktiven Alter, während der Behandlung mit Mercaptopurin-Tabletten und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität
Mercaptopurin ist im Tierversuch krebserregend.
Mercaptopurin verursacht Chromosomenaberrationen in Zellen von Tieren und Menschen und induziert dominant-tödliche Mutationen in den Keimzellen von männlichen Mäusen.
Mercaptopurin kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Bei Mäusen erwiesen sich überlebende weibliche Nachkommen von Müttern, die während der Schwangerschaft chronisch niedrige Dosen von Mercaptopurin erhielten, als steril, oder wenn sie trächtig wurden, hatten sie im Vergleich zu Kontrolltieren kleinere Würfe und mehr tote Föten.
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Schwangerschaft
Zusammenfassung der Risiken
Mercaptopurin-Tabletten können den Fötus schädigen, wenn sie an eine schwangere Frau verabreicht werden. Schwangere Frauen, die Mercaptopurin erhalten, haben eine erhöhte Inzidenz von Fehlgeburten und Totgeburten (siehe Daten). Weisen Sie schwangere Frauen auf das mögliche Risiko für den Fötus hin.
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene(n) Population(en) ist nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Fehlgeburten oder andere unerwünschte Ergebnisse. In der Allgemeinbevölkerung der USA beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.
Daten
Daten zum Menschen
Frauen, die Mercaptopurin im ersten Trimester der Schwangerschaft erhalten, haben eine erhöhte Inzidenz von Fehlgeburten; das Risiko von Fehlbildungen bei Nachkommen, die die Exposition im ersten Trimester überleben, ist nicht bekannt. In einer Serie von 28 Frauen, die Mercaptopurin nach dem ersten Trimester der Schwangerschaft erhielten, starben 3 Mütter vor der Entbindung, 1 brachte ein totgeborenes Kind zur Welt und 1 erlitt einen Abort; es gab keine Fälle von makroskopisch abnormen Föten.
Tierdaten
Mercaptopurin war bei mehreren Tierspezies (Ratte, Maus, Kaninchen und Hamster) bei Dosen, die unter der empfohlenen Humandosis lagen, embryoletal und teratogen.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es gibt keine Daten über das Vorkommen von Mercaptopurin oder seinen Metaboliten in der menschlichen Milch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen beim gestillten Kind wird Frauen empfohlen, während der Behandlung mit Mercaptopurin-Tabletten und für 1 Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial
Mercaptopurin-Tabletten können den Fötus schädigen, wenn sie schwangeren Frauen verabreicht werden.
Schwangerschaftstest
Bei Frauen mit reproduktivem Potenzial muss der Schwangerschaftsstatus vor Beginn der Behandlung mit Mercaptopurin-Tabletten überprüft werden.
Verhütung
Frauen
Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Mercaptopurin-Tabletten und für 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anzuwenden.
Männer
Basierend auf Befunden zur Genotoxizität wird Männern mit weiblichen Partnern im reproduktionsfähigen Alter empfohlen, während der Behandlung mit Mercaptopurin-Tabletten und für 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Infertilität
Frauen und Männer
Basierend auf Befunden aus Tierstudien können Mercaptopurin-Tabletten die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Die langfristigen Auswirkungen von Mercaptopurin auf die weibliche und männliche Fertilität, einschließlich der Reversibilität, sind nicht untersucht worden.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mercaptopurin Tabletten wurde bei pädiatrischen Patienten nachgewiesen. Die Anwendung von Mercaptopurin-Tabletten in der Pädiatrie wird durch Hinweise aus der veröffentlichten Literatur und der klinischen Erfahrung unterstützt. Symptomatische Hypoglykämie wurde bei pädiatrischen Patienten mit ALL unter Mercaptopurin berichtet. Die berichteten Fälle betrafen Kinder im Alter von weniger als 6 Jahren oder mit einem niedrigen Body-Mass-Index.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit Mercaptopurin schlossen nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und älter ein, um festzustellen, ob diese anders als jüngere Probanden reagieren. Andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosis für ältere Patienten vorsichtig gewählt werden, wobei in der Regel am unteren Ende des Dosierungsbereichs begonnen werden sollte, um die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer Begleiterkrankung oder einer anderen Arzneimitteltherapie zu berücksichtigen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (CLcr weniger als 50 ml/min) sollte die niedrigste empfohlene Anfangsdosis für Mercaptopurin-Tabletten verwendet oder das Dosierungsintervall auf alle 3648 Stunden erhöht werden. Passen Sie die Dosis an, um die absolute Neutrophilenzahl (ANC) auf einem wünschenswerten Niveau zu halten und bei unerwünschten Reaktionen.
Hepatische Beeinträchtigung
Verwenden Sie die niedrigste empfohlene Anfangsdosis für Mercaptopurin-Tabletten bei Patienten mit hepatischer Beeinträchtigung. Passen Sie die Dosis an, um die absolute Neutrophilenzahl (ANC) auf einem wünschenswerten Niveau zu halten und bei unerwünschten Wirkungen.