P-Glykoprotein, der am besten untersuchte ATP-bindende Kassetten (ABC)-Transporter, fungiert als biologische Barriere, indem er Toxine und Xenobiotika aus den Zellen herausschleust. In vitro- und in vivo-Studien haben gezeigt, dass P-Glykoprotein eine bedeutende Rolle bei der Arzneimittelabsorption und -disposition spielt. Aufgrund seiner Lokalisation scheint P-Glykoprotein einen größeren Einfluss auf die Begrenzung der zellulären Aufnahme von Medikamenten aus dem Blutkreislauf in das Gehirn und aus dem Darmlumen in die Epithelzellen zu haben als auf die Verstärkung der Ausscheidung von Medikamenten aus Hepatozyten und Nierentubuli in den angrenzenden Lumenraum. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass der relative Beitrag des intestinalen P-Glykoproteins zur gesamten Arzneimittelabsorption quantitativ wichtig ist, es sei denn, es wird eine sehr kleine orale Dosis verabreicht oder die Auflösungs- und Diffusionsraten des Arzneimittels sind sehr langsam. Dies liegt daran, dass die P-Glykoprotein-Transportaktivität durch hohe Konzentrationen des Arzneimittels im Darmlumen gesättigt wird. Aufgrund seiner Bedeutung für die Pharmakokinetik wurde das Screening des P-Glykoprotein-Transports in den Prozess der Arzneimittelentdeckung integriert, was durch die Verfügbarkeit von transgenen mdr-Knockout-Mäusen und In-vitro-Zellsystemen unterstützt wird. Bei der Anwendung von in vitro und in vivo Screening-Modellen zur Untersuchung der P-Glykoprotein-Funktion stellen sich zwei grundlegende Fragen: (i) können In-vitro-Daten akkurat auf die In-vivo-Situation extrapoliert werden; und (ii) können Tierdaten direkt auf den Menschen hochskaliert werden? Aktuelle Informationen aus unserem Labor deuten darauf hin, dass die in vivo P-Glykoprotein-Aktivität für ein bestimmtes Medikament einigermaßen gut aus in vitro-Daten extrapoliert werden kann. Andererseits gibt es signifikante Speziesunterschiede in der P-Glykoprotein-Transportaktivität zwischen Mensch und Tier, und die Speziesunterschiede scheinen substratabhängig zu sein. Die Hemmung und Induktion von P-Glykoprotein wurde als Ursache von Arzneimittelwechselwirkungen berichtet. Das potenzielle Risiko von P-Glykoprotein-vermittelten Arzneimittelinteraktionen wird möglicherweise stark unterschätzt, wenn nur die Plasmakonzentration überwacht wird. Aus tierexperimentellen Studien geht hervor, dass die P-Glykoprotein-Hemmung immer einen viel größeren Einfluss auf die Gewebeverteilung, insbesondere im Hinblick auf das Gehirn, hat als auf die Plasmakonzentrationen. Daher sollte das potenzielle Risiko von P-Glykoprotein-vermittelten Arzneimittelinteraktionen sorgfältig abgeschätzt werden. Aufgrund der überlappenden Substratspezifität zwischen Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und P-Glykoprotein und aufgrund der Ähnlichkeit von P-Glykoprotein- und CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren sind an vielen Arzneimittelinteraktionen sowohl P-Glykoprotein als auch CYP3A4 beteiligt. Solange der relative Beitrag von P-Glykoprotein und CYP3A4 zu Arzneimittelinteraktionen nicht quantitativ abgeschätzt werden kann, sollte bei der Erforschung des zugrunde liegenden Mechanismus solcher Interaktionen Vorsicht geboten sein.