Typ-2-Diabetes Glukose-Management-Ziele | American Association of Clinical Endocrinology

Ein optimales Management des Typ-2-Diabetes erfordert die Behandlung der „ABCs“ des Diabetes: A1C, Blutdruck und Cholesterin (d.h. Dyslipidämie). Die AACE-Richtlinien für die Kontrolle von Blutdruck und Lipiden sind in Management of Common Comorbidities of Diabetes zusammengefasst.

Ziele für den Blutzucker

Die Ziele für den Blutzucker sollten für jeden Patienten individuell festgelegt werden, wobei sowohl die klinischen Merkmale als auch die psychosozialen und wirtschaftlichen Umstände des Patienten berücksichtigt werden sollten.1-3 Dementsprechend empfiehlt die AACE individualisierte Glukoseziele (Tabelle 1), die die folgenden Faktoren berücksichtigen1,2:

• Lebenserwartung
• Dauer des Diabetes
• Vorhandensein oder Fehlen von mikro- und makrovaskulären Komplikationen
• Komorbide Erkrankungen einschließlich CVD-Risikofaktoren
• Risiko für die Entwicklung einer schweren Hypoglykämie oder deren Folgen
• Sozialer, psychologischer und wirtschaftlicher Status des Patienten

Tabelle 1. Von der AACE empfohlene glykämische Zielwerte für nicht schwangere Erwachsene1,2

Parameter	Behandlungsziel
Hämoglobin A1C	Individualisieren Sie auf Basis von Alter, Komorbiditäten und Dauer der Erkrankung ≤6.5 für die meisten Näher am Normalwert für Gesunde weniger streng für „weniger Gesunde“
Fasting Plasmaglukose (FPG)	<110 mg/dL
2-Stunde postprandiale Glukose (PPG)	<140 mg/dL

Die American Diabetes Association (ADA) empfiehlt außerdem, die glykämischen Ziele (Tabelle 2) auf der Grundlage von patientenspezifischenspezifischen Merkmalen3:

• Patienteneinstellung und erwarteter Behandlungsaufwand
• Risiken, die mit Hypoglykämie sowie anderen unerwünschten Ereignissen verbunden sein können
• Krankheits Dauer
• Lebenserwartung
• Wichtige Komorbiditäten
• Gefäßkomplikationen
• Ressourcen und Unterstützungssystem

Tabelle 2. ADA-Empfohlene glykämische Zielwerte für nicht schwangere Erwachsene3

Parameter	Behandlung Ziel
Hämoglobin A1C	<6.5% für Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen: Kurze Dauer des Diabetes Lange Lebenserwartung Keine gleichzeitige Erkrankung Ziel kann ohne signifikante Hypoglykämie oder andere unerwünschte Wirkungen der Behandlung erreicht werden <7.0%, ein vernünftiges Ziel für viele Patienten <8.0% für Patienten, die die folgenden Kriterien erfüllen: Vorgeschichte schwerer Hypoglykämien Eingeschränkte Lebenserwartung Fortgeschrittene mikro- oder makrovaskuläre Komplikationen Extensive komorbide Erkrankungen Long-stehende T2D, bei der das A1C-Ziel trotz intensiver Bemühungen nur schwer zu erreichen war
Nüchtern-Plasmaglukose (FPG)	80-130 mg/dL
2-Stunde postprandiale Glukose (PPG)	<180 mg/dL

Evidenz und Begründung für Empfohlene Glukose-Zielwerte

Die AACE- und ADA-Empfehlungen basieren auf den Ergebnissen von 4 großen klinischen Studien bei Typ-2-Diabetes (T2D) und 1 Studie bei Typ-1-Diabetes (T1D), wie in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3. Wichtige Diabetes-Studien

T2D-Studien	T1D Studien
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)4 und Post-Studienüberwachung5 Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)6-8 Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-release Control Evaluation (ADVANCE)9 Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)10,11	Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)12 und DCCT Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)13

Die Hauptaussage dieser gesammelten Evidenz ist, dass eine verbesserte glykämische Kontrolle mit einer signifikanten Reduktion des Risikos mikrovaskulärer Komplikationen auf kurze Sicht und mit einem reduzierten langfristigen Risiko für makrovaskuläre Komplikationen verbunden ist.mikrovaskulären Komplikationen und langfristig mit einem geringeren Risiko für makrovaskuläre Erkrankungen verbunden ist, insbesondere, wenn A1C ohne signifikante Hypoglykämie gesenkt werden kann. Neuere Erkenntnisse aus randomisierten, placebokontrollierten, kardiovaskulären Studien zu den Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren Canagliflozin und Empagliflozin und dem Glucagon-like Peptide 1 (GLP1)-Rezeptor-Agonisten Liraglutid haben gezeigt, dass die Behandlung mit diesen Wirkstoffen die Mortalität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes reduzieren kann (siehe Klinische Ergebnisse mit neueren Antihyperglykämika: FDA-mandatierte Studien zur Sicherheit von Herz-Kreislauf-Erkrankungen).14-16

Mikrovaskuläre Komplikationen

Die Senkung der Hyperglykämie ist das primäre Mittel zur Verhinderung der mikrovaskulären Komplikationen von Diabetes, obwohl die Behandlung von erhöhtem Blutdruck (wenn vorhanden) ebenfalls entscheidend für die Reduktion des mikrovaskulären Risikos ist.1,2 Hyperglykämie schädigt das Gewebe über mindestens 4 Mechanismen15:

• Erhöhter Polyol-Stoffwechsel
• Erhöhte Bildung von fortgeschrittenen Glykationsendprodukten (AGE)
• Aktivierung von Proteinkinase C (PKC)-Isoformen
• Erhöhter Hexosamin-Stoffwechsel

Jeder dieser pathogenen Mechanismen resultiert aus einer Überproduktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) auf zellulärer Ebene. Kurz gesagt, überschüssige Glukose erhöht die Menge an Elektronen, die die Mitochondrien in den Endothelzellen passieren, was wiederum die Produktion von Superoxid (eine wichtige ROS) erhöht. Der daraus resultierende oxidative Stress trägt zur Entwicklung von mikro- und makrovaskulären Komplikationen des Diabetes bei.17

Diabetische Nierenerkrankung

Diabetische Nierenerkrankung (DKD; oder diabetische Nephropathie) ist die Hauptursache für Nierenversagen in den USA und betrifft etwa 37 % der Patienten mit Diabetes.18 Darüber hinaus haben Patienten, die sowohl an Diabetes als auch an einer Nierenerkrankung leiden, ein zwei- bis dreifach höheres Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen und Tod im Vergleich zu Patienten mit Diabetes, aber normaler Nierenfunktion.19,20

DKD resultiert aus einem Zusammenspiel von Hyperglykämie, erhöhten Angiotensin-II-Spiegeln und erhöhtem Blutdruck bei genetisch anfälligen Individuen (die Familienanamnese für Nephropathie ist entscheidend). Diese Faktoren erhöhen gemeinsam den oxidativen Stress, proinflammatorische Zytokine und mechanische Verletzungen durch hämodynamischen Stress.21-23 Zu den wichtigsten Merkmalen der resultierenden Schäden gehören22:

• Akkumulation von Matrix im mesangialen Bereich, was die für die Filtration verfügbare Kapillarfläche reduziert
• Nephronausfall durch tubulointerstitielle Fibrose
• Dysfunktion des glomerulären Endothels
• Verdickung der glomerulären Basalmembran (GBM)
• Podozytenverletzung

Diese Veränderungen treten mehr oder weniger gemeinsam auf. Gemeinsam führen sie zu einem fortschreitenden Abbau der glomerulären Filtrationsbarriere, was die Durchlässigkeit des Nierengewebes für Proteine erhöht. Eine zunehmende Proteinurie verschlimmert die durch Hyperglykämie, Angiotensin II und Bluthochdruck verursachte Schädigung weiter und verschlechtert die Nierenfunktion progressiv.22

Aus klinischer Sicht ist die DKD durch eine anfängliche Periode der Hyperfiltration gekennzeichnet, auf die bei einer Untergruppe genetisch anfälliger Personen eine abnehmende glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und eine in unterschiedlichem Maße zunehmende Proteinurie folgt.24,25 Beginnend mit der Diagnose von T2D sollte eine jährliche Bestimmung des Serumkreatinins zur Abschätzung der GFR und ein Spot-Urin-Albumin:Kreatinin-Verhältnis durchgeführt werden, um das Fortschreiten der Krankheit zu erkennen, zu stufen und zu überwachen.2,25-27

Kürzlich unterstützte die Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) der National Kidney Foundation die Bemühungen der Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), das Klassifikationssystem für den Schweregrad von Nierenerkrankungen zu aktualisieren (Tabelle 4). Während die Schwellenwerte sowohl für die geschätzte GFR als auch für die Albuminurie in der neuen Klassifikation unverändert bleiben, wurden 3 Albuminurie-Stufen hinzugefügt, um die GFR-Stufen zu ergänzen. Das Stadium 3 der CKD wurde auch bei einer geschätzten GFR von 45 mL/min pro 1,73 m2 unterteilt, und es gibt eine neue Betonung der klinischen Diagnose zusätzlich zu den GFR- und Albuminurie-Stufen.27 Es ist auch wichtig, daran zu denken, dass Patienten eine chronische Nierenerkrankung (CKD) vor dem Beginn von T2D entwickelt haben können – fast 18 % der Patienten mit Prädiabetes haben eine CKD.28

Tabelle 4. KDIGO-Klassifikation der chronischen Nierenerkrankung – zusammengefasste Rangfolge für relative Risiken27

				Albuminurie Stufen(mg/g)
				A1		A2	A3
				Optimal und hoch normal		Hoch	Sehr hoch und nephrotisch
				<10				≥2000
GFR Stufen (mL/min pro 1.73 m2 Körperoberfläche)	G1	Hoch und optimal	>105	Sehr niedrig	Sehr niedrig	Niedrig	Mäßig	Sehr hoch
	G2	Mild		Sehr niedrig	Sehr niedrig	Niedrig	Mäßig	Sehr hoch
	G3a	Mild bis mittel		Gering	Gering	Mäßig	Hoch	Sehr hoch
	G3b	Mäßig bis stark		Mäßig	Mäßig	Hoch	Hoch	Sehr hoch
	G4	Schwer		Hoch	Hoch	Hoch	Hoch	Sehr hoch
	G5	Nierenversagen	<15	Sehr hoch	Sehr hoch	Sehr hoch	Sehr hoch	Sehr hoch

Serumkreatinin allein ist ein ungenaues Maß für die Nierenfunktion und sollte nur mit einer GFR-Schätzungsgleichung wie der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) verwendet werden. Viele Labore geben inzwischen routinemäßig die geschätzte GFR an, und auch die National Institutes of Health bieten GFR-Rechner an.2

Zur Vorbeugung der Entwicklung oder des Fortschreitens einer diabetischen Nephropathie gehört eine optimale Kontrolle des Plasmaglukosespiegels (A1C 2

Eine frühzeitige Überweisung an einen Nephrologen ist angezeigt, wenn die Diagnose einer diabetischen Nephropathie zweifelhaft ist (z. B. bei Patienten mit nicht klassischer Präsentation, Verdacht auf IgA-Nephropathie, sich schnell verschlechternder Nephropathie oder aktivem Harnsediment). Patienten mit fortgeschrittener oder schwerer Nierenerkrankung (geschätzte GFR 2) sollten ebenfalls in Absprache mit einem Nephrologen betreut werden, um das Fortschreiten der Nephropathie so lange wie möglich hinauszuzögern, es sei denn, der T2D-Betreuer ist in der Lage, Risikofaktoren für eine sich verschlechternde Nephropathie, wie Hyperglykämie, Bluthochdruck und Dyslipidämie, optimal zu behandeln.2 Patienten mit CKD im Stadium 5 benötigen eine Nierenersatztherapie. Die Sterblichkeit während einer solchen Therapie ist bei Patienten mit Diabetes höher als bei Patienten ohne Diabetes, hauptsächlich aufgrund von CVD-Komplikationen.29 Die Nierentransplantation ist die bevorzugte Ersatztherapie für T2D-Patienten, die eine Nierenerkrankung im Endstadium haben, da die Langzeitergebnisse denen der Dialyse überlegen sind.2

Retinopathie

Diabetische Retinopathie ist die führende Ursache für Erblindung bei Erwachsenen in den USA.30 Etwa 30 % der Patienten mit neu diagnostizierter T2D können Anzeichen einer diabetischen Retinopathie aufweisen, und die Prävalenz steigt mit der Dauer und Schwere der Erkrankung – unter Insulinpatienten mit T2D können etwa zwei Drittel eine Retinopathie haben.31

Es gibt 4 Haupttypen von diabetischen Retinopathie-Läsionen, die im Schweregrad zunehmen2:

• Hintergrund- oder nicht-proliferative Retinopathie
• Makuläre Ödeme
• Präproliferative Retinopathie
• Proliferative Retinopathie

Die Raten der schwereren Retinopathie steigen mit der Dauer der T2D. In der Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR)-Studie wurde ein Makulaödem bei 3 % der Patienten innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose, aber bei 28 % nach 20 Jahren Dauer gefunden.32 Daher ist es das Ziel, eine klinisch signifikante Retinopathie zu erkennen, bevor das Sehvermögen bedroht ist, und sowohl die AACE als auch die ADA empfehlen die Überweisung an einen erfahrenen Augenarzt für eine jährliche Untersuchung mit erweiterten Augen, beginnend mit der Diagnose von T2D.2,33 Patienten mit aktiven Läsionen können häufiger nachuntersucht werden, während diejenigen, die wiederholt normale Augenbefunde hatten, weniger häufig gesehen werden können. Die vollständige ophthalmologische Untersuchung kann auch andere häufige Erkrankungen wie Katarakt, Glaukom und Makuladegeneration erkennen.2,33

Neuropathie

Die diabetische Neuropathie umfasst mehrere Erkrankungen, die proximale, distale, somatische und autonome Nerven betreffen (Tabelle 5). Die Mehrheit und möglicherweise alle T2D-Patienten haben zumindest eine leichte Nervenschädigung, die sich als akute und selbstlimitierende oder chronische, indolente Erkrankung präsentieren kann.2,33 Zusätzlich zu den Patienten mit T2D sind Patienten mit metabolischem Syndrom und Prädiabetes für verschiedene Neuropathien gefährdet, die sich als Folge von oxidativem Stress und Entzündungen entwickeln.2,34 Eine optimale Kontrolle von Glukose, Lipiden und Blutdruck ist für das Management aller Formen der diabetischen Neuropathie unerlässlich.2

Tabelle 5. Diabetische Neuropathien: Hauptmerkmale und Managementempfehlungen2

Symptome	Tests	Behandlungen
Kardial
Restliche Tachykardie, Belastungsintoleranz	HRV, MUGA-Thallium-Scan, MIBG-Scan	Graded supervised exercise, ACE-Hemmer, β-adrenerge Blocker
Bradykardie unter Belastung, Belastungsintoleranz	HRV, MUGA-Thallium-Scan, MIBG-Scan, Dopaminspiegel und Scans	Graded supervised exercise, dopaminerge Agonisten
Posturale Hypotonie, Schwindel, Schwäche, Müdigkeit, Synkope	HRV, Blutdruck im Liegen und Stehen, Katecholamine	Mechanische Maßnahmen, Clonidin, Midodrin, Octreotid, Erythropoietin
Gastrointestinal
Gastroparese, erratische Glukosekontrolle	Magenentleerungsstudie, Bariumstudie	Häufige kleine Mahlzeiten, prokinetische Mittel (Metoclopramid, Domperidon; Erythromycin; Lubiproston; Linaclotid; orale Magenanalgetika; die Kombination von Atropin, Hyoscyamin, Phenobarbital und Scopolamin; Maalox; und zähflüssiges Xylocain)
Bauchschmerzen, frühe Sättigung, Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Aufstoßen	Endoskopie, Manometrie, Elektrogastrogramm	Antibiotika, Antiemetika, Quellmittel, trizyklische Antidepressiva, pylorisches Botulinumtoxin, Magenschrittmacher
Verstopfung	Endoskopie	Ballaststoffreiche Ernährung, Quellmittel, osmotische Abführmittel, Gleitmittel
Durchfall (oft nächtlich im Wechsel mit Verstopfung)	Keine	Lösliche Ballaststoffe, Gluten- und Laktosebeschränkung, Anticholinergika, Cholestyramin, Antibiotika, Somatostatin, Pankreasenzym-Präparate
Sexuelle Dysfunktion
Erektile Dysfunktion	H&P, HRV, penil-brachialer Druckindex, nächtliche Penisschwellung	Sexualtherapie, psychologische Beratung, 5′-Phosphodiesterase-Hemmer, Prostaglandin E1-Injektionen, Geräte, oder Prothesen
Vaginale Trockenheit	Keine	Vaginale Gleitmittel
Blasenfunktionsstörung
Häufigkeit, Harndrang, Nykturie, Harnverhalt, Inkontinenz	Cystometrogramm, Sonographie nach Blasenentleerung	Bethanechol, intermittierende Katheterisierung
Sudomotorische Dysfunktion
Anhidrose, Hitzeunverträglichkeit, trockene Haut, Hyperhidrose	Quantitativer sudomotorischer Axonreflex, Schweißtest, Sudorimetrie, Hautdurchblutung	Emollients und Hautgleitmittel, Scopolamin, Glycopyrrolat, Botulinumtoxin, Vasodilatatoren, Arginin-Supplementierung
Pupillomotorische und viszerale Dysfunktion
Visusunschärfe, beeinträchtigte Lichtadaptation an das Umgebungslicht, Argyll-Robertson-Pupille	Pupillometrie, HRV	Vorsicht beim Autofahren in der Nacht
Beeinträchtigtes viszerales Empfinden: Stiller Myokardinfarkt, Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung	Physikalische Beurteilung, Anamnese	Erkennung einer ungewöhnlichen Präsentation eines Myokardinfarkts, Kontrolle von Risikofaktoren, Kontrolle des Plasmaglukosespiegels

Abkürzungen: ACE = Angiotensin-converting enzyme; HRV = Herzfrequenzvariabilität; MIBG = Metaiodobenzylguanidin; MUGA = Multiunit gated blood pool.

Jede Art von Neuropathie wird nach spezifischen Kriterien und Tests diagnostiziert, die zu zahlreich sind, um sie hier aufzulisten. Weitere Details finden Sie in den „American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for Developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan-2015“.2

Makrovaskuläre Komplikationen

Die Sterblichkeit an Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist bei Patienten mit Diabetes um das Zwei- bis Dreifache erhöht,35-38 und Studien haben gezeigt, dass die Rate an Myokardinfarkten bei Menschen mit Diabetes, aber ohne CVD, gleich hoch ist wie bei Menschen ohne Diabetes, die bereits ein kardiovaskuläres Ereignis hatten.39-41

Es ist schwierig, die Faktoren, die dafür verantwortlich sind, dass DM ein CVD-Risikofaktor ist, quantitativ zu definieren, da Insulinresistenz, Bluthochdruck, Lipidanomalien, endotheliale Dysfunktion, Entzündungen und gerinnungsfördernde Faktoren alle bei Patienten mit T1D und T2D sowie bei Patienten mit weniger schweren Formen der Hyperglykämie vorhanden sind.2 Wie bereits erwähnt, hat sich gezeigt, dass eine intensive Blutzuckereinstellung sowie einige spezifische antihyperglykämische Therapien das Risiko für makrovaskuläre Erkrankungen senken, insbesondere langfristig.5-16

Die Behandlung anderer kardiovaskulärer Risikofaktoren ist ebenfalls entscheidend für die Reduktion des makrovaskulären Risikos, insbesondere auf kurze Sicht1,2,42:

• Bluthochdruckkontrolle
• Dyslipidämiekontrolle
• Diagnose und Management der autonomen kardialen Neuropathie
• Diagnose und Management von Nierenerkrankungen
• Raucherentwöhnung
• Aspirintherapie

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