Doxycyclin ist für die Behandlung von Anthrax1 zugelassen. Laut den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ist Ciprofloxacin (500 mg, oral, zweimal täglich für 60 Tage) das Antibiotikum der Wahl für die initiale prophylaktische Therapie bei asymptomatischen Schwangeren, die Bacillus anthracis ausgesetzt waren. In Fällen, in denen sich der spezifische B. anthracis-Stamm als Penicillin-empfindlich erwiesen hat, kann eine prophylaktische Therapie mit Amoxicillin (500 mg, oral, dreimal täglich für 60 Tage) in Betracht gezogen werden2. Doxycyclin sollte nur dann zur Prophylaxe eingesetzt werden, wenn Kontraindikationen für den Einsatz anderer geeigneter Antibiotika bestehen. Die CDC-Richtlinien für die Behandlung von Milzbrandinfektionen bei Schwangeren empfehlen entweder Ciprofloxacin oder Doxycyclin mit einem oder zwei weiteren Antibiotika bei inhalativem Milzbrand oder systemischer Beteiligung3.
Während es keine kontrollierten Studien zur Anwendung von Doxycyclin bei Schwangeren gibt, die die Sicherheit belegen, kam eine Expertenüberprüfung veröffentlichter Daten zu Erfahrungen mit der Anwendung von Doxycyclin während der Schwangerschaft durch TERIS – das Teratogen Information System – zu dem Schluss, dass therapeutische Dosen während der Schwangerschaft wahrscheinlich kein wesentliches teratogenes Risiko darstellen (Quantität und Qualität der Daten = begrenzt bis mittelmäßig), die Daten reichen jedoch nicht aus, um zu sagen, dass kein Risiko besteht4. Das Risiko einer kosmetischen Verfärbung der Milchzähne durch Doxycyclin ist unbestimmt (Quantität und Qualität der Daten = sehr begrenzt)4. Es liegen keine Humandaten vor, um die Auswirkungen einer Langzeittherapie bei Schwangeren, wie sie zur Behandlung einer Milzbrandexposition vorgeschlagen wird, zu beurteilen. Doxycyclin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die kurzzeitige Anwendung bei stillenden Frauen ist nicht unbedingt kontraindiziert, jedoch sind die Auswirkungen einer längeren Exposition gegenüber Doxycyclin in der Muttermilch unbekannt5.
Hintergrund: Von der Anwendung von Doxycyclin während der Schwangerschaft wird seit jeher abgeraten, es sei denn, andere Medikamente sind wahrscheinlich nicht wirksam oder kontraindiziert1. Dies ist auf das Wissen zurückzuführen, dass Tetracycline bei Föten, die im zweiten oder dritten Trimester der Schwangerschaft exponiert werden, kosmetische Verfärbungen des Milchgebisses verursachen6,7 und auf die Bedenken der Hersteller hinsichtlich einer möglichen Schmelzhypoplasie und einer Depression des fetalen Knochenwachstums1.
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Nachteilige Auswirkungen auf fetale Zähne und Knochen |
– Es gibt keine veröffentlichten Daten vom Menschen, die zeigen, dass eine fetale Exposition gegenüber Doxycyclin kosmetische Verfärbungen der Milchzähne verursacht, Dies kann jedoch aufgrund der Wirkung der Tetrazyklin-Klasse nicht ausgeschlossen werden. Die Besorgnis über Schmelzhypoplasie und Karies bei in utero Exposition mit Tetracyclin hat sich als nicht zutreffend erwiesen8,9. – Obwohl nicht mit Doxycyclin oder mit in utero Exposition berichtet wurde, wurde orales Tetracyclin, das Frühgeborenen verabreicht wurde, mit einer Abnahme des Fibulawachstums in Verbindung gebracht, die reversibel war, wenn das Medikament abgesetzt wurde10. – Während es keine Berichte beim Menschen gibt, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Skelettanomalien in Verbindung mit mütterlicher Toxizität bei den Nachkommen von trächtigen Mäusen, aber nicht bei Kaninchen, beobachtet, die mit dem 17-fachen der maximalen menschlichen Dosis von Doxycyclin behandelt wurden11. |
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Andere teratogene Effekte und Ergebnisse |
– Eine Fall-Kontroll-Studie (18.515 Mütter von Säuglingen mit kongenitalen Anomalien und 32,804 Mütter von Säuglingen ohne angeborene Anomalien) zeigt einen schwachen, aber marginal statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der Gesamtzahl der Fehlbildungen und der jederzeitigen Einnahme von Doxycyclin während der Schwangerschaft. (Dreiundsechzig (0,19%) der Kontrollen und 56 (0,30%) der Fälle wurden mit Doxycyclin behandelt). Diese Assoziation wurde nicht gesehen, wenn die Analyse auf die mütterliche Behandlung während der Periode der Organogenese (d.h. im zweiten und dritten Schwangerschaftsmonat) beschränkt wurde, mit Ausnahme eines marginalen Zusammenhangs mit Neuralrohrdefekten auf der Basis von nur zwei exponierten Fällen. Die Autoren vermuteten, dass der signifikante Unterschied bei den Gesamtfehlbildungen auf einen Recall Bias zurückzuführen sein könnte12. – Eine kleine prospektive Studie mit 81 Schwangerschaften beschreibt 43 schwangere Frauen, die während des frühen ersten Trimesters für 10 Tage mit Doxycyclin behandelt wurden. Alle Mütter berichteten, dass ihre exponierten Säuglinge im Alter von 1 Jahr normal waren13. |
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Andere teratogene Effekte und Ergebnisse (Fortsetzung) |
– Eine nichtpeer-reviewed surveillance study of Medicaid recipients involving 229,101 abgeschlossenen Schwangerschaften berichtet, dass die Daten von 1.795 Doxycyclin-exponierten Schwangerschaften keinen Zusammenhang zwischen Doxycyclin und einer der sechs untersuchten spezifischen Fehlbildungen (d. h.e., – Unveröffentlichte Daten aus einer laufenden Fall-Kontroll-Studie berichten über 34 Doxycyclin-Expositionen im ersten Trimester bei Müttern von missgebildeten Kindern, ohne offensichtliche Häufung von Kategorien oder spezifischen Fehlbildungen15. – Mit Ausnahme von Skelettanomalien (s.o.) war die Häufigkeit von Fehlbildungen bei Nachkommen von Mäusen oder Kaninchen mit Doxycyclin-Exposition während der Schwangerschaft nicht erhöht, aber bei der höchsten Dosierungsstufe wurden ein vermindertes fetales Gewicht (Mäuse und Kaninchen) und ein erhöhter fetaler Tod (Kaninchen) in Verbindung mit mütterlicher Toxizität beobachtet11. – Bei den Nachkommen von trächtigen Mäusen, Ratten oder Kaninchen, die etwa das 100-fache der beim Menschen üblichen Dosis von Doxycyclin erhielten, traten keine teratogenen Effekte auf16. Eine andere Studie fand keine Teratogenität bei Doxycyclin-Exposition bei Ratten, Kaninchen oder Affen17. |
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Maternale Lebertoxizität |
– Während es keine veröffentlichten Berichte über die Anwendung von Doxycyclin gibt, wurde die Anwendung von Tetracyclin mit einer Fettleber in der Schwangerschaft in Verbindung gebracht18,19. Diese seltene, aber oft tödliche Erkrankung wurde nach hochdosierter intravenöser Tetracyclin-Anwendung zur Behandlung von Pyelonephritis berichtet20. |
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Dauer der Exposition |
– Die überwiegende Mehrheit der berichteten Erfahrungen mit Doxycyclin während der Schwangerschaft beim Menschen (wie oben beschrieben) ist eine kurzfristige Exposition im ersten Trimester. |
Erstellt vom Pregnancy Team, Food and Drug Administration 10/30/01
1 Produktinformation Vibramycin®, 2001
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2 Hinweis für die Leser: Aktualisierte Empfehlungen zur antimikrobiellen Prophylaxe bei asymptomatischen Schwangeren nach Exposition gegenüber Bacillus anthracis. MMWR 2001;50(43):960.
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5043a5.htm
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3 Update: Investigation of bioterrorism-related anthrax and interim guidelines for exposure management and antimicrobial therapy, October 2001. MMWR 2001;50(42);909-919 http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5042a1.htm.
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4 Friedman JM und Polifka JE. Teratogenic Effects of Drugs. A Resource for Clinicians (TERIS). Baltimore, MD: The Johns Hopkins University Press; 2000:149-195.
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5 Hale T. Medications and Mothers Milk. 9. Auflage. Amarillo, TX:Pharmasoft Publishing;2000:225-226.
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6 Toaff R, and Ravid R. Tetracyclines and the teeth. Lancet 1966;2:281-282.
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7 Cohlan SQ. Tetracycline staining of teeth. Teratology 1977;15:127-130.
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8 Genot MT, Golan HP, Porter PJ und Audra PH. Auswirkung der Verabreichung von Tetracyclin in der Schwangerschaft auf die primäre Dentition der Nachkommen. J Oral Med 1970;25:75-79.
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9 Rebich T, Kumar J, Brustman B. Dental caries and tetracycline-stained dentition in an American Indian population. J Dent Res 1985;64(3):462-464.
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10 Cohlan SQ, Bevelander G, and Tiamsic T. Growth inhibition of prematures receiving tetracycline. Am J Dis Child 1963;105:453-461.
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11 Bastianini L and Felisati. Antibiotica 1970;8:161-178.
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12 Czeizel AE and Rockenbauer M. Teratogenic study of doxycycline. Obstet Gynecol 1997;89:524-528.
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13 Horne HW Jr, and Kundsin RB. Die Rolle von Mykoplasmen bei 81 konsekutiven Schwangerschaften: eine prospektive Studie. Int J Fertil 1980;25:315-317.
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14 Briggs GG, Freeman RK, and Yaffe SJ. Drugs in Pregnancy and Lactation. A reference guide to fetal and neonatal risk. 5th edition. Baltimore, MD:Williams & Wilkins; 1997: 1011-1013.
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15 Persönliche Mitteilung – Allen Mitchell, MD, Slone Epidemiology Unit.
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16 Cahen RL and Fave A. Absence of teratogenic effect of 6-alpha-deoxy-5 oxytetracycline. Fed Proc Fed Am Soc Exp Biol 1972;31:238.
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17 Delahunt CS, Jacobs RT, Stebbins RB and Reiser N. Toxicology of vibramycin. Toxicol Appl Pharmacol 1967;10:402.
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18 Kunelis CT, Peters JL, and Edmondson HA. Fettleber in der Schwangerschaft und ihre Beziehung zur Tetracyclintherapie. Am J Med 1965;38:359 – 377.
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19 Wenk RE, Gebhardt FC, Bhagavan BS, Lustgarten JA, and McCarthy EF. Tetracyclin-assoziierte Fettleber in der Schwangerschaft, einschließlich eines möglichen Schwangerschaftsrisikos nach chronischem dermatologischem Gebrauch von Tetracyclin. J Reprod Med 1981;26:135-141.
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20 Schultz JC, Adamson JS, Workman WW und Norman TD. Tödliche Lebererkrankung nach intravenöser Verabreichung von Tetracyclin in hoher Dosierung. NEJM 1963;269(19):999-1004.
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