Verzicht auf Bestrahlung bei älteren Brustkrebspatientinnen

Einleitung

Die Behandlung von Brustkrebs hat sich parallel zu den Fortschritten der personalisierten Medizin entwickelt, so dass viele Patientinnen bei gleicher Heilungsrate weniger behandelt werden. In diesem Sinne gibt es jetzt ein zunehmendes Interesse daran, Patienten zu identifizieren, die die Kosten, Morbidität und Unannehmlichkeiten einer Bestrahlung nach einer brusterhaltenden Operation vermeiden können, ohne dass das Endergebnis beeinträchtigt wird.
Der Trend zu einer geringeren Behandlung wurde bereits in der chirurgischen und medizinischen Behandlung von Brustkrebs eingesetzt. In der medizinischen Onkologie wurde schon früh festgestellt, dass Patientinnen mit negativem Befund wenig Nutzen aus einer Anti-Östrogen-Therapie oder einer Oophorektomie ziehen.1,2 In jüngerer Zeit haben Genomtests es vielen Patientinnen mit Tumoren mit geringem Risiko ermöglicht, auf eine Chemotherapie zu verzichten.3 In der Chirurgie wurde eindeutig nachgewiesen, dass sich viele Frauen einer Lumpektomie (mit Bestrahlung) anstelle einer Mastektomie unterziehen können,4 und einer Sentinel-Node-Biopsie anstelle einer Axilladissektion.5,6 Bei denjenigen, die eine Mastektomie benötigen, kann jetzt bei vielen die Brustwarze erhalten werden.7 Während die Strahlenonkologie die Verringerung der Brustbestrahlung mit Hypofraktionierungstechniken8,9 und partieller Brustbestrahlung10 untersucht hat, gibt es nach wie vor Widerstand, die Bestrahlung ganz wegzulassen, selbst in ausgewählten Fällen.
Die Akzeptanz der Brusterhaltung in den 1980er Jahren ist für die Bestrahlungsdiskussion von Bedeutung. Im Rahmen des National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-06 wurde untersucht, ob die Brusterhaltung der Mastektomie gleichwertig ist.4,11 Basierend auf der Analyse aus dem Jahr 1985 wurde die Lumpektomie mit Bestrahlung trotz der signifikanten Rate an ipsilateralen Brusttumorrezidiven (IBTR) nach der Brusterhaltung als akzeptable Alternative zur Mastektomie angesehen, da sich das Überleben nicht von dem der Mastektomie unterschied.12 Außerdem führte diese Studie die Idee einer akzeptablen IBTR-Rate ein. Während das Überleben mit oder ohne Bestrahlung gleich war, wurde die IBTR-Rate mit Bestrahlung (7,7 % nach 5 Jahren) als akzeptabel angesehen. Die IBTR-Rate ohne Bestrahlung (27,9 % nach 5 Jahren) wurde als zu hoch angesehen. Die Validierung der Lumpektomie basierte also auf der Toleranz einer moderaten IBTR-Rate unterhalb eines bestimmten Schwellenwertes. Die Eusoma-Leitlinien13 schlagen vor, dass eine IBTR-Rate von 1% pro Jahr akzeptabel ist, was 5% nach 5 Jahren und 10% nach 10 Jahren entspricht. Patienten und Ärzte scheinen diesen Schwellenwert akzeptabel zu finden, wie die Akzeptanz ähnlicher IBTR-Raten bei Frauen mit dreifach negativem Brustkrebs14 , jungen Frauen15 , Frauen mit hochgradigem DCIS16 und Frauen, die sich einer präoperativen Chemotherapie unterziehen, zeigt.17 Während sich die IBTR-Raten für viele dieser Untergruppen weiter verbessert haben, wurde die Konservierung immer noch von den meisten Ärzten und Patientinnen gewählt, selbst wenn die berichteten Raten diese Schwellenwerte widerspiegelten.

Kurz nach der ersten Veröffentlichung von NSABP B-06 begann die Suche nach Untergruppen, die nach brusterhaltender Operation keine Bestrahlung benötigen würden. In der prä-genomischen Ära waren die gewählten Merkmale Kombinationen aus älterem Alter, kleineren Krebsarten und Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Krebsarten. NSABP B-21 untersuchte Frauen mit ER+ Tumoren von 1 cm oder weniger in jedem Alter1; Fyles et al. untersuchten Frauen mit ER+ Tumoren von bis zu 4 cm, aber über 50 Jahren,18 und CALGB 9343 (Cancer and Leukemia Group B, in Zusammenarbeit mit ECOG und RTOG) untersuchte Frauen im Alter von 70 Jahren und darüber mit ER+ Brustkrebs im klinischen Stadium 1.19 Alle diese Studien randomisierten die Patientinnen auf Bestrahlung versus keine Bestrahlung, und die meisten setzten die Verwendung von Tamoxifen voraus (obwohl NSABP B-21 auch einen „kein Tamoxifen“-Arm hatte). In allen Studien wurde das Überleben nicht beeinflusst, und die Strahlentherapie verringerte die Rate der IBTR, obwohl dieser Vorteil bei älteren Frauen mit kleineren Krebsarten am geringsten war. Andere Studien, wie z. B. PRIME 2 (Postoperative Radiotherapy in Minimum-Risk Elderly), wurden später mit ähnlichen Ergebnissen veröffentlicht.20 Es ist wichtig zu erwähnen, dass das Gesamtüberleben in die vordefinierten Analysen dieser Studien einbezogen wurde, obwohl für die meisten von ihnen keine Informationen über die statistische Aussagekraft zum Nachweis von Unterschieden zur Verfügung gestellt wurden, da sich die Analysen auf die primären Endpunkte in Bezug auf das Rezidiv konzentrierten.
CALGB 934319 rekrutierte 631 in Frage kommende Patientinnen zwischen dem 15. Juli 1994 und dem 26. Februar 1999. Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der letzten Veröffentlichung betrug 12 Jahre. Die Patienten- und Tumorcharakteristika waren gleichmäßig auf die beiden Gruppen verteilt (Tabelle 1). Lokoregionale Rezidive wurden durch die Bestrahlung verringert, mit einer 10-Jahres-Rate von 10% in der Tamoxifen-allein-Gruppe und 2% in der Tamoxifen-plus-Bestrahlung-Gruppe. Somit ergab sich ein Nettonutzen der Bestrahlung von 8% in Bezug auf lokoregionale Rezidive. Wenn axilläre Rezidive ausgeschlossen und nur IBTR-Rezidive berücksichtigt wurden, verringerte sich der Nettonutzen auf 7%.19

Es wurde jedoch kein zusätzlicher Nutzen festgestellt. Die Bestrahlung hatte keinen Einfluss auf das Überleben, das krankheitsfreie Überleben in der Ferne oder die letztendliche Rate der Brusterhaltung (da viele Frauen, die nach Tamoxifen allein ein Rezidiv in der Brust hatten, ihre Brust mit einer erneuten Lumpektomie und anschließender Bestrahlung zum Zeitpunkt des Rezidivs noch retten konnten). Diese Ergebnisse waren überzeugend und haben die klinischen Praxisrichtlinien verändert. Die aktuellen Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) besagen, dass Frauen ab 70 Jahren mit klinischem Stadium 1 ER+ Brustkrebs mit oder ohne Bestrahlung behandelt werden können.21 Diese Änderung setzte sich in den meisten Qualitätsmaßnahmen fort (z. B. Commission on Cancer, American Society of Clinical Oncology Quality Oncology Practice Initiative und National Accreditation Program for Breast Cancer), von denen jede die Qualitätsmaßnahme, die eine Bestrahlung nach Lumpektomie für alle Patientinnen vorschreibt, dahingehend änderte, dass sie nur noch für Frauen unter 70 Jahren gilt. Leider hat sich dieser Ansatz nur langsam in der klinischen Versorgung durchgesetzt.22,23
Einige haben die CALGB 9343-Studie kritisiert und behauptet, dass die Studie zwar für viele Patientinnen zutrifft, aber nicht für diejenigen, die gesund sind.24,25 Diese Kritiker haben möglicherweise die Tatsache übersehen, dass die meisten Frauen in dieser Studie länger lebten, als für eine Gruppe von Frauen vergleichbaren Alters vorhergesagt worden wäre, mit mehr als 50 %, die nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 12 Jahren noch am Leben waren.19 In dieser Studie wurden gesündere Frauen mit einer längeren Lebenserwartung zusammengefasst als eine durchschnittliche Gruppe von Frauen in diesem Alter. Somit scheint ein schlechter Gesundheitszustand diese Ergebnisse nicht zu erklären, und diese Daten gelten für gesunde ältere Frauen.
Einige behaupten, dass diese Studie zwar für viele Patientinnen zutreffen mag, aber nicht für Frauen mit hochgradigem Krebs, genomischen Hochrisikoscores, HER2-positiv und möglicherweise anderen Untergruppen.24-26 Es gibt jedoch keine Daten, die diese Behauptungen stützen, und dennoch werden viele ältere Frauen aufgrund dieser Vorurteile bestrahlt. Kritiker behaupten auch, dass die 4% IBTR nach 5 Jahren und 9% IBTR nach 10 Jahren in CALGB 9343 nicht akzeptabel sind.25,26 Diese Kritik ist interessant, da viele Brustkrebsärzte eine ähnliche Rate an IBTR bei Patientinnen akzeptieren, die eine intraoperative oder partielle Brustbestrahlung erhalten (Tabelle 2). Die Raten von IBTR bei Hochrisikopatientinnen, die eine Ganzbrustbestrahlung erhalten, bei Niedrigrisikopatientinnen, die keine Bestrahlung erhalten, oder bei Niedrigrisikopatientinnen, die eine Teilbrustbestrahlung erhalten, sind akzeptabel, weil wir uns von der Verquickung von IBTR, die in einigen Fällen nach der Konservierung akzeptiert und erwartet wird, mit Fernrezidiven, die tödlich sind, wegbewegen. Die Akzeptanz eines endlichen Maßes an IBTR hat die Brusterhaltung möglich gemacht, und eine ähnliche Erkenntnis verbreitet sich jetzt im Bereich der Bestrahlung mit der Akzeptanz der Erhaltung ohne Bestrahlung oder mit weniger Bestrahlung in ausgewählten Fällen.

Das Ergebnis von CALGB 9343 war wahrscheinlich ein Ergebnis der Tatsache, dass ältere Frauen dazu neigen, weniger aggressive Krebsarten zu haben, die besser auf eine endokrine Therapie ansprechen.27-29 Die Ergebnisse hatten wahrscheinlich weniger mit dem Alter und mehr mit dem Tumor selbst zu tun. Dies wurde von anderen, die IBTR bei jüngeren Personen untersuchten, stark nahegelegt. Zum Beispiel lag in einer Studie mit 151 Frauen im Alter von 60 Jahren und älter mit Tumoren <2 cm, Grad 1 oder 2 und Luminal-A-Subtyp die 10-Jahres-Rate von IBTR bei 1,3 % mit Tamoxifen gegenüber 5 % mit Tamoxifen plus Strahlentherapie.30
Die PRECISION-Studie (Profiling Early Breast Cancer for Radiotherapy Omission) baut auf dieser Arbeit auf,31 indem sie ein genomisches Profiling einsetzt, um den Einsatz von Strahlentherapie in einer Untergruppe von Frauen zu begrenzen, die wahrscheinlich wenig Nutzen daraus ziehen würde. In dieser einarmigen Studie werden Patientinnen, die ER+, PR+, HER2-negativ, Grad 1 oder 2 und nach dem genomischen Prosigna-Assay ein geringes Risiko aufweisen, für eine endokrine Therapie ohne Bestrahlung in Frage kommen. Diese Studie wird eine endliche Rate von IBTR zeigen, und die Forscher gehen davon aus, dass diese Rate akzeptabel sein wird (definiert als akzeptabel, wenn die obere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls für ein lokoregionäres 5-Jahres-Rezidiv unter 5 % liegt).
Wir bewegen uns jetzt in eine Ära, in der die Kosten der Medizin eingedämmt werden müssen, und der tatsächliche Nutzen jeder Therapie muss sorgfältig gegen die Kosten abgewogen werden. Eine Bestrahlung für Frauen im Alter von 70 Jahren und darüber mit klinischem Stadium 1, ER+ Krebs ist teuer und hat nur einen minimalen Nutzen. Diese Frauen haben ein viel größeres Risiko für ihr Leben und ihr Wohlergehen durch andere Ursachen. 94 % der Frauen, die in der CALGB 9343-Studie starben, starben an etwas anderem als Brustkrebs.19 Es ist an der Zeit, darüber nachzudenken, ob die Gelder des Gesundheitswesens nicht besser für andere, tödlichere Aspekte ihrer Gesundheit ausgegeben werden sollten als für die Bestrahlung.
Dies wird Auswirkungen auf die finanzielle Situation der Bestrahlungsabteilungen haben. Konski et al. berichteten kürzlich, dass die Umstellung auf Hypofraktionierung bei der Bestrahlung von Brustkrebs eine marginale Reduzierung der Kostenerstattung von 4.297 $ pro Fall zur Folge hat.32 Eine ähnliche Analyse muss für das Weglassen der Bestrahlung bei älteren Frauen durchgeführt werden, wo der Einnahmeverlust ein Vielfaches dieses Betrages betragen wird und die finanziellen Auswirkungen auf die Abteilungen für Strahlentherapie tiefgreifend sein werden. Glücklicherweise wird dies möglicherweise erträglicher, wenn wir uns von Honorarmodellen wegbewegen und uns in Richtung verantwortlicher Pflege und wertorientierter Medizin bewegen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die meisten Frauen im Alter von 70 Jahren und darüber mit klinischem Stadium 1, ER+ Krebs, keine Strahlentherapie nach Lumpektomie benötigen. Darüber hinaus könnten Studien zur Verwendung von genomischen Signaturen bei jüngeren Frauen mit Niedrigrisikotumoren letztlich eine zusätzliche Untergruppe aufzeigen, die eine Strahlentherapie vermeiden kann. Strahlentherapeuten stehen kurz davor, sich den Brustchirurgen und medizinischen Onkologen anzuschließen, um die Kosten und die Morbidität der Brustkrebsbehandlung zu senken, ohne dabei das Überleben oder die Lebensqualität zu beeinträchtigen.
Verbindungen: Jennifer K. Plichta, MD, und Kevin S. Hughes, MD, sind vom Department of Surgery, Division of Surgical Oncology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA.
Address correspondence to: Kevin S. Hughes, MD, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit Street, Yawkey 7, Boston, MA 02114. Telefon: (617)724-0048, Fax: (617)724-3895,
E-Mail: [email protected]
Auskünfte: Kevin S. Hughes erhält Honorare von Myriad Genetics, Veritas Genetics und ist Gründer von Hughes Risk Apps, LLC und hat ein finanzielles Interesse daran. Die Interessen von Dr. Hughes wurden überprüft und werden vom Massachusetts General Hospital und Partners Health Care in Übereinstimmung mit deren Richtlinien zu Interessenkonflikten gehandhabt.

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