Nebenwirkungen
Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen werden im Folgenden und an anderer Stelle in der Fachinformation beschrieben:
- Suizidales Verhalten und Suizidgedanken
- Schwindel und Ataxie
- Herzrhythmus- und Leitungsanomalien
- Synkope
- Drogenreaktion mit Eosinophilie and Systemic Symptoms (DRESS)/Multiorganische Überempfindlichkeitsreaktionen
Erfahrungen aus klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
VIMPAT Tablette und orale Lösung
Im Rahmen der Entwicklung der Begleittherapie für partielle Anfälle vor der Markteinführung erhielten 1327 erwachsene Patienten in kontrollierten und unkontrollierten Studien VIMPAT Tabletten, von denen 1000 länger als 6 Monate und 852 länger als 12 Monate behandelt wurden. Das Monotherapie-Entwicklungsprogramm für partiell auftretende Anfälle umfasste 425 erwachsene Patienten, von denen 310 länger als 6 Monate und 254 länger als 12 Monate behandelt wurden.
Partielle Anfälle
Monotherapie-Historien-Kontrollstudie (Studie 1)
In der Monotherapie-Studie für partielle Anfälle brachen 16 % der Patienten, die randomisiert VIMPAT in den empfohlenen Dosierungen von 300 und 400 mg/Tag erhielten, die Studie aufgrund einer unerwünschten Reaktion ab. Die häufigste Nebenwirkung (≥1 % bei VIMPAT), die zum Abbruch führte, war Schwindel.
Nebenwirkungen, die in dieser Studie auftraten, waren im Allgemeinen ähnlich denen, die in begleitenden placebokontrollierten Studien auftraten. Eine Nebenwirkung, Schlaflosigkeit, trat mit einer Rate von ≥2% auf und wurde in früheren Studien nicht mit einer ähnlichen Rate berichtet. Diese unerwünschte Reaktion wurde auch in der Post-Marketing-Erfahrung beobachtet. Da diese Studie keine Placebo-Kontrollgruppe enthielt, konnte keine Kausalität festgestellt werden.
Schwindel, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schläfrigkeit und Müdigkeit traten in der AED-Entzugsphase und der Monotherapiephase im Vergleich zur Titrationsphase mit geringerer Häufigkeit auf.
Kontrollierte Studien zur Begleittherapie (Studien 2, 3 und 4)
In den kontrollierten klinischen Studien zur Begleittherapie bei partiellen Anfällen betrug die Abbruchrate aufgrund einer Nebenwirkung 8 % bzw. 17 % bei Patienten, die randomisiert VIMPAT in der empfohlenen Dosierung von 200 bzw. 400 mg/Tag erhielten, 29 % bei 600 mg/Tag (das 1,5-fache der empfohlenen Maximaldosis) und 5 % bei Patienten, die randomisiert Placebo erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen (>1% bei VIMPAT und mehr als bei Placebo), die zum Abbruch führten, waren Schwindel, Ataxie, Erbrechen, Diplopie, Übelkeit, Schwindel und verschwommenes Sehen.
Tabelle 3 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei ≥2 % der erwachsenen Patienten mit partiellen Anfällen in der VIMPAT-Gesamtgruppe auftraten und bei denen die Häufigkeit größer war als unter Placebo.
Tabelle 3: Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in gepoolten, placebokontrollierten Studien zur Begleittherapie bei erwachsenen Patienten mit partiell auftretenden Anfällen (Studien 2, 3, und 4)
| Nebenwirkung | Placebo N=364 % |
VIMPAT 200 mg/Tag N=270 % |
VIMPAT 400 mg/Tag N=471 % |
VIMPAT 600 mg/Tag* N=203 % |
VIMPAT Gesamt N=944 % |
| Ohr- und Labyrinthstörung | |||||
| Vertigo | 1 | 5 | 3 | 4 | 4 |
| Augenerkrankungen | |||||
| Diplopie | 2 | 6 | 10 | 16 | 11 |
| Schwarzsehen | 3 | 2 | 9 | 16 | 8 |
| Gastrointestinale Störungen | |||||
| Übelkeit | 4 | 7 | 11 | 17 | 11 |
| Erbrechen | 3 | 6 | 9 | 16 | 9 |
| Diarrhöe | 3 | 3 | 5 | 4 | 4 |
| Allgemeine Erkrankungen und Zustände am Verabreichungsort | |||||
| Müdigkeit | 6 | 7 | 7 | 15 | 9 |
| Getränkestörungen | <1 | <1 | 2 | 4 | 2 | Asthenie | 1 | 2 | 2 | 4 | 2 |
| Verletzungen, Vergiftungen und verfahrensbedingte Komplikationen | |||||
| Kontusion | 3 | 3 | 4 | 2 | 3 |
| Hautverletzung | 2 | 2 | 3 | 3 | 3 |
| Störungen des Nervensystems | |||||
| Schwindel | 8 | 16 | 30 | 53 | 31 |
| Kopfschmerzen | 9 | 11 | 14 | 12 | 13 |
| Ataxie | 2 | 4 | 7 | 15 | 8 |
| Somnolenz | 5 | 5 | 8 | 8 | 7 |
| Tremor | 4 | 4 | 6 | 12 | 7 |
| Nystagmus | 4 | 2 | 5 | 10 | 5 |
| Balance Störung | 0 | 1 | 5 | 6 | 4 |
| Gedächtnisstörung | 2 | 1 | 2 | 6 | 2 |
| Psychiatrische Störungen | |||||
| Depressionen | 1 | 2 | 2 | 2 | |
| Haut und subkutane Störungen | |||||
| Pruritus | 1 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| *600 mg Dosis ist 1.5 mal höher als die maximal empfohlene Dosis. | |||||
Die Gesamt-Nebenwirkungsrate war bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich. Obwohl es nur wenige nicht-kaukasische Patienten gab, wurden keine Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen im Vergleich zu kaukasischen Patienten beobachtet.
Pädiatrische Patienten (4 bis unter 17 Jahre)
Die Sicherheit von VIMPAT wurde in klinischen Studien an pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis unter 17 Jahren zur Behandlung von partiell auftretenden Anfällen untersucht. In den Studien mit pädiatrischen Patienten mit partiellen Anfällen erhielten 328 Patienten im Alter von 4 bis unter 17 Jahren VIMPAT als Lösung oder Tablette, von denen 148 VIMPAT mindestens 1 Jahr lang erhielten. Die Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien mit pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis unter 17 Jahren berichtet wurden, waren ähnlich denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.
Primäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle bei Patienten (4 Jahre und älter)
Studie zur Begleittherapie (Studie 5)
In der placebokontrollierten Studie zur Begleittherapie bei primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen waren die Nebenwirkungen, die in der Studie auftraten, im Allgemeinen ähnlich denen, die in placebokontrollierten Studien zu partiellen Anfällen auftraten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 % bei VIMPAT), die bei mit VIMPAT behandelten Patienten berichtet wurden, waren Schwindel (23 %), Somnolenz (17 %), Kopfschmerzen (14 %) und Übelkeit (10 %), verglichen mit 7 %, 14 %, 10 % bzw. 6 % bei Patienten, die Placebo erhielten. Darüber hinaus wurde eine bisher nicht berichtete Nebenwirkung der myoklonischen Epilepsie bei 3 % der mit VIMPAT behandelten Patienten im Vergleich zu 1 % der Patienten, die Placebo erhielten, beobachtet. Es wird auch darauf hingewiesen, dass bei 2 Patienten, die VIMPAT erhielten, eine akute Verschlechterung der Anfälle kurz nach Beginn der Behandlung auftrat, einschließlich eines Status epilepticus, im Vergleich zu keinem Patienten, der Placebo erhielt.
Laboranomalien
Anomalien der Leberfunktionstests traten in kontrollierten Studien mit VIMPAT bei erwachsenen Patienten mit partiellen Anfällen auf, die gleichzeitig 1 bis 3 Antiepileptika einnahmen. Erhöhungen der ALT auf ≥3x ULN traten bei 0,7% (7/935) der VIMPAT-Patienten und 0% (0/356) der Placebo-Patienten auf. Ein Fall von Hepatitis mit Transaminasen >20x ULN trat bei einem gesunden Probanden 10 Tage nach Beendigung der VIMPAT-Behandlung auf, zusammen mit einer Nephritis (Proteinurie und Urinauswurf). Serologische Untersuchungen waren negativ für virale Hepatitis. Die Transaminasen kehrten innerhalb eines Monats ohne spezifische Behandlung in den Normalbereich zurück. Zum Zeitpunkt dieses Ereignisses war das Bilirubin normal. Die Hepatitis/Nephritis wurde als verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion auf VIMPAT interpretiert.
Sonstige unerwünschte Reaktionen
Das Folgende ist eine Liste von unerwünschten Reaktionen, die von Patienten berichtet wurden, die mit VIMPAT in allen klinischen Studien bei erwachsenen Patienten behandelt wurden, einschließlich kontrollierter Studien und langfristiger offener Erweiterungsstudien. Unerwünschte Wirkungen, die in anderen Tabellen oder Abschnitten behandelt werden, sind hier nicht aufgeführt.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Neutropenie, Anämie
Herzstörungen: Herzklopfen
Ohr- und Labyrinthstörungen: Tinnitus
Gastrointestinale Störungen: Verstopfung, Dyspepsie, Mundtrockenheit, orale Hypoästhesie
Allgemeine Störungen und Zustände am Verabreichungsort: Reizbarkeit, Pyrexie, Trunkenheitsgefühl
Verletzungen, Vergiftungen und prozedurale Komplikationen: Sturz
Muskuloskelettale und bindegewebige Störungen: Muskelkrämpfe
Nervöse Systemstörungen: Parästhesien, kognitive Störung, Hypoästhesie, Dysarthrie, Aufmerksamkeitsstörung, Kleinhirnsyndrom
Psychiatrische Störungen: Verwirrtheit, veränderte Stimmung, depressive Verstimmung
VIMPAT Injektion
Erwachsene Patienten (17 Jahre und älter)
Nebenwirkungen bei intravenöser Verabreichung an erwachsene Patienten mit partiellen Anfällen waren im Allgemeinen ähnlich denen, die bei der oralen Formulierung auftraten, obwohl die intravenöse Verabreichung mit lokalen Nebenwirkungen wie Schmerzen oder Unbehagen an der Injektionsstelle (2.5 %), Reizungen (1 %) und Erytheme (0,5 %). In einem Fall trat bei einem Patienten während einer 15-minütigen Infusion von 150 mg VIMPAT eine ausgeprägte Bradykardie (26 bpm: Blutdruck 100/60 mmHg) auf. Dieser Patient nahm einen Betablocker ein. Die Infusion wurde abgesetzt und der Patient erholte sich rasch.
Die Sicherheit einer 15-minütigen Lade-Dosis-Verabreichung von VIMPAT Injektion 200 mg bis 400 mg, gefolgt von einer oralen Verabreichung von VIMPAT, die zweimal täglich in der gleichen Gesamttagesdosis wie die initiale intravenöse Infusion verabreicht wurde, wurde in einer offenen Studie bei erwachsenen Patienten mit partiellen Anfällen untersucht. Die Patienten mussten mindestens 28 Tage vor der Behandlungszuweisung ein stabiles Dosierungsschema von 1 bis 2 vermarkteten Antiepileptika erhalten haben. Die Behandlungsgruppen waren wie folgt:
- Einzeldosis von intravenöser VIMPAT-Injektion 200 mg gefolgt von oralem VIMPAT 200 mg/Tag (100 mg alle 12 Stunden)
- Einzeldosis von intravenöser VIMPAT-Injektion 300 mg gefolgt von oralem VIMPAT 300 mg/Tag (150 mg alle 12 Stunden)
- Einzeldosis von intravenöser VIMPAT-Injektion 400 mg gefolgt von oralem VIMPAT 400 mg/Tag (200 mg alle 12 Stunden).
Tabelle 4 zeigt die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei ≥5 % der erwachsenen Patienten in jeder VIMPAT-Dosierungsgruppe auftraten.
Tabelle 4: Unerwünschte Reaktionen in einer 15-minütigen Infusionsstudie bei erwachsenen Patienten mit partiellenAnfällen
| Nebenwirkung | VIMPAT 200 mg N=25 % |
VIMPAT 300 mg N=50 % |
VIMPAT 400 mg N=25 % |
VIMPAT Gesamt N=100 % |
| Augenerkrankungen | ||||
| Diplopie | 4 | 6 | 20 | 9 |
| Schwarzsehen | 0 | 4 | 12 | 5 |
| Gastrointestinale Störungen | ||||
| Brechreiz | 0 | 16 | 24 | 14 |
| Mundtrockenheit | 0 | 6 | 12 | 6 | Erbrechen | 0 | 4 | 12 | 5 |
| Orale Parästhesie | 4 | 4 | 8 | 5 |
| Orale Hypoästhesie | 0 | 6 | 8 | 5 |
| Durchfall | 0 | 8 | 0 | 4 |
| Allgemeine Erkrankungen/Aufenthaltsort Bedingungen | ||||
| Müdigkeit | 0 | 18 | 12 | 12 |
| Getränkestörung | 8 | 2 | 0 | 3 |
| Brustschmerzen | 0 | 0 | 12 | 3 |
| Nervensystem Störungen | ||||
| Schwindel | 20 | 46 | 60 | 43 |
| Somnolenz | 0 | 34 | 36 | 26 |
| Kopfschmerzen | 8 | 4 | 16 | 8 |
| Parästhesie | 8 | 6 | 4 | 6 | Tremor | 0 | 6 | 4 | 4 |
| Abnorme Koordination | 0 | 6 | 0 | 3 |
| Haut & Erkrankungen des Unterhautgewebes | ||||
| Juckreiz | 0 | 6 | 4 | 4 |
| Hyperhidrose | 0 | 0 | 8 | 2 |
Nebenwirkungen, die bei der Infusion von VIMPAT 200 mg über 15-Minuten gefolgt von zweimal täglich oral verabreichtem VIMPAT 100 mg auftraten, waren in ihrer Häufigkeit mit denen vergleichbar, die in den kontrollierten 3-monatigen Studien zur Begleittherapie auftraten. In Anbetracht des unterschiedlichen Beobachtungszeitraums (1 Woche vs. 3 Monate) kann die Häufigkeit von ZNS-Nebenwirkungen wie Schwindel, Somnolenz und Parästhesien bei einer 15-minütigen Verabreichung von VIMPAT Injektion höher sein als bei einer Verabreichung über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten.
Die Nebenwirkungen von VIMPAT Injektion bei erwachsenen Patienten mit primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen sind voraussichtlich ähnlich wie bei Erwachsenen mit partiellen Anfällen.
Pädiatrische Patienten (4 Jahre bis unter 17 Jahre)
Die Sicherheit von VIMPAT Injektion wurde in einer multizentrischen, offenen Studie mit 77 pädiatrischen Patienten im Alter von 4 bis unter 17 Jahren mit Epilepsie untersucht. Die Infusionen wurden hauptsächlich über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten verabreicht; Infusionszeiten von weniger als 30 Minuten wurden bei pädiatrischen Patienten nicht ausreichend untersucht. Obwohl in dieser kleinen Studie keine schwerwiegenden oder schwerwiegenden Nebenwirkungen zum Zeitpunkt der Infusion festgestellt wurden, ist davon auszugehen, dass die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Injektion von VIMPAT bei pädiatrischen Patienten ähnlich sind wie bei Erwachsenen.
Erfahrungen nach der Markteinführung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von VIMPAT nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems: Agranulozytose
Psychiatrische Störungen: Aggression, Agitation, Halluzinationen, Schlaflosigkeit, psychotische Störungen
Haut- und Unterhautgewebsstörungen: Angioödem, Ausschlag, Urtikaria, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
Neurologische Störungen: Neue oder sich verschlimmernde Krampfanfälle
Lesen Sie die gesamte FDA-Arzneimittelinformation zu Vimpat (Lacosamid Tablette und Injektion)