Abstract
Chronische Wunden sind ein wachsendes sozioökonomisches Problem in der westlichen Welt. Das Wissen über rezidivierende Wunden beruht auf In-vitro-Studien oder klinischen Beobachtungen, und es gibt neue Erkenntnisse über den klinischen Einfluss des bakteriellen Biofilms auf die Hautheilung. Chronische Wunden sind im entzündlichen Zustand der Wundheilung verhaftet, und es gibt mehrere Erklärungen für diese Verhaftung, wobei die Theorie der übertriebenen Proteolyse die am häufigsten akzeptierte ist. Bisher hat man sich nicht ausreichend mit den unterschiedlichen Ätiologien chronischer Wunden im Vergleich zu akuten, heilenden Wunden beschäftigt. Es besteht ein dringender Bedarf, chronische Wunden bei der Suche nach möglichen diagnostischen oder therapeutischen Zielen nach ihrer Ursache zu gruppieren. Ein gutes Wundmanagement sollte daher aus der Erkennung der grundlegenden Wundätiologie, der Spülung und dem Debridement bestehen, um die mikrobielle und nekrotische Belastung zu reduzieren, aus häufig gewechselten Verbänden und aus geeigneten antimikrobiellen und Biofilm-Strategien auf der Grundlage einer präzisen Diagnose. Für die Diagnose und antimikrobielle Behandlung von Wunden ist eine repräsentative Probenahme erforderlich. Die vorliegende Übersichtsarbeit zielt darauf ab, die Auswirkungen von Biofilm-Infektionen auf Wunden in Bezug auf Diagnose, Behandlungsstrategien, einschließlich experimentell adjuvanter Ansätze und Tiermodelle zu beschreiben.
1. Einleitung
Eine praktische Klassifizierung einer nicht heilenden Wunde ist eine, die nicht innerhalb von 3 Monaten spontan heilt. Das Auftreten von chronischen Wunden ist ein erhebliches Gesundheitsproblem, da 1 % der westlichen Bevölkerung darunter leidet. Häufige chronische Arten von Wunden sind venöse Beingeschwüre, ischämische Wunden, diabetische Fußulzera und Druckwunden .
Sozioökonomisch gesehen erreicht das Management chronischer Wunden in westlichen Ländern Gesamtkosten von 2-4 % des Gesundheitsbudgets . Es wird erwartet, dass diese Schätzung als natürliche Folge einer zunehmenden Population älterer Menschen und der Diabetiker- und Adipositas-Epidemie steigen wird. Die Komplikationen bei nicht heilenden Wunden sind enorm, und für die Patienten besteht die Gefahr von starken Schmerzen, Septikämie, Krankenhausaufenthalt und in einigen Fällen Amputationen.
Die mikrobiologischen Befunde in chronischen Wunden variieren in Abhängigkeit von der Art der Probenentnahme (Tupfer versus Biopsien) und der verwendeten Diagnosemethode (Kultivierung, PCR-Methoden und Mikroskopie mit vorausgehender PNA-FISH). Die häufigsten bakteriologischen Befunde in menschlichen chronischen Wunden sind auch auf der Haut, in Fäkalien und im Wasser vorhanden: Staphylococcus aureus (SA), Koagulase-negative Staphylokokken, Enterococcus faecalis, Proteus-Arten, anaerobe Bakterien und Pseudomonas aeruginosa (PA).
Alle bisherigen Studien zu chronischen Wunden stimmen überein, dass SA fast universell vorhanden ist. Auch stimmen die meisten Studien darin überein, dass PA in etwa der Hälfte der untersuchten Wunden vorhanden ist und dass das tiefe dermale Gewebe aller chronischen Wunden mehrere Bakterienarten beherbergt . Die Organisation und Verteilung dieser beiden Spezies im chronischen Wundbett wurde durch zwei Studien aufgeklärt. In beiden wurden zwei spezifische PNA-Sonden für die FISH-Analyse, eine für SA und eine für PA in Kombination mit einer universellen bakteriellen Sonde, verwendet. Die Beobachtungen zeigten, dass die verschiedenen Bakterienarten zwar in derselben Wunde vorhanden sein können, sich aber nicht zu vermischen schienen. Es wurden nur sehr wenige Aggregate verschiedener Bakterien in unmittelbarer Nähe zueinander beobachtet. Aggregate gemischter Spezies wurden von James et al. beobachtet, mit sowohl stäbchen- als auch kokkenförmigen Bakterien in unmittelbarer Nähe zu einer Wunde.
Es gibt immer mehr Belege dafür, dass chronische Wunden auf eine ungünstige Kombination von strukturellen Schäden und der Etablierung einer chronischen Biofilminfektion zurückzuführen sind, die Wirtsreaktionen und weitere strukturelle Schäden induzieren und dadurch einen Teufelskreis erzeugen.
Eine kritische Überprüfung der aktuellen Literatur zum Wundmanagement ist erforderlich, wenn man die zunehmenden Hinweise auf Bakterien berücksichtigt, die als Biofilme vorliegen und gegen Antibiotika und die Abwehrmechanismen des Wirts resistent sind.
2. Pathophysiologien von Wunden
Die Wundheilung setzt sich aus einer Reihe komplexer Ereignisse mit unterschiedlichen Zeitspannen zusammen, die nicht vollständig verstanden sind. Verschiedene pathogenetische Mechanismen verursachen die Entstehung und Aufrechterhaltung von nicht heilenden Wunden und können die Divergenz in der vorhandenen Literatur über chronische Wunden erklären. Ein beeinträchtigter venöser Fluss, Atherosklerose, Alter, Diabetes, Niereninsuffizienz, Lymphödeme, rheumatologische Erkrankungen, ein schlechter Ernährungsstatus, lokaler Druck über prominenten Knochen und Ischämie-Refusionsschäden als Folge von Traumata sind mögliche Ursachen für chronische Wunden (Tabelle 1). Die meisten solcher Wunden haben mehr als eine mikrobielle Ätiologie, und dies muss bei der klinischen Versorgung berücksichtigt werden.
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Um die Behandlung zu optimieren, muss die Pathogenese für jede einzelne Kategorie von Wunden beleuchtet werden. Leider haben wir keine Kenntnisse über die Unterschiede oder Gemeinsamkeiten der verschiedenen Kategorien chronischer Wunden, da der Großteil der bisherigen Literatur chronische Wunden unterschiedlicher mikrobieller Ätiologie mit heilenden Wunden vergleicht.
In der normalen Haut gliedert sich die Wundheilung in vier räumlich und zeitlich integrierte Phasen, die in einem eng regulierten Modus ablaufen: Hämostase nach einer strukturellen Schädigung der Haut, Entzündung, Proliferation und Gewebeumbau.
Angiogenese und Proliferation von Endothelzellen und Granulationsgewebe werden durch lokale Zytokine wie IL-1β, IL-8 und TNF-α stimuliert und folgen in der normalen Wundheilung der Proteolyse einer temporären Wundmatrix.
Es wird angenommen, dass chronische Wunden im entzündlichen Zustand der Wundheilung verharren. Auch in Wundflüssigkeiten von Patienten mit chronischen venösen Ulzera dominiert die Theorie der übertriebenen Proteolyse . Das aktuelle Verständnis ist, dass lokal erhöhte Spiegel proteolytischer Enzyme in der hypoxischen Mikroumgebung des Wundbetts nützliche Wachstumsfaktoren abbauen und dadurch verhindern, dass die Wunde in die proliferative Phase mit der Anlage von Granulationsgewebe und einer provisorischen Matrix als Vorläufer für den Gewebeumbau und die Heilung übergeht.
Histologisch gesehen werden chronische Wunden von T-Zellen und Makrophagen in der Dermis infiltriert, was zu einer Kaskade von Gewebetoxizität oder lokalem oxidativem Stress führt, der durch Zytokine, Proteasen und freie Sauerstoffradikale der Leukozyten verursacht wird. Bakterien spielen möglicherweise auch eine Rolle bei der lokalen Immunregulation.
Die verlängerte Entzündung wird möglicherweise auch durch eine lokale Biofilm-Infektion induziert, die hochregulierte Zytokine und reduzierte Wachstumsfaktoren verursacht. Beim Menschen führt der Verlust der Hautbarriere als Folge einer strukturellen Schädigung der Haut zur Besiedlung der geschädigten Stelle durch Mikroorganismen und zur sukzessiven Bildung eines Biofilms. Diese Transformation vom planktonischen zum Biofilm-Wachstumsmodus in vivo ist nicht vollständig verstanden. Aus In-vitro-Studien mit Typ-Stämmen wurde gezeigt, dass verschiedene physiologische Veränderungen und Mutationen beteiligt sind, die alle von der Spezies und dem Versuchsaufbau abhängen. Es hat sich auch gezeigt, dass es sich um einen dynamischen Prozess handelt, bei dem biofilmwachsende Bakterien in den planktonischen Wachstumsmodus umkehren können, um den Biofilm wahrscheinlich aufgrund von Nährstoffmangel zu verlassen, eine sogenannte Dispersion. Ob dies im Wundbett möglich ist, ist nicht bekannt. Biofilme können von praktisch allen Arten von Bakterien und Pilzen gebildet werden, einschließlich der in nicht heilenden Wunden häufig vorkommenden PA und SA . Ex-vivo-Studien zeigen, dass die bakteriellen Aggregate von Trümmern, Eiter und Entzündungszellen umgeben sind (Abbildung 1). Die Biofilme in chronischen Wunden besitzen nicht die hoch strukturierte Organisation, die für in vitro Biofilme beschrieben wurde, aber sie widerstehen dennoch Antibiotika und der Wirtsabwehr . Als Hintergrund für diese Umwandlung in die Biofilm-Wachstumsform werden Überlebensmechanismen der Mikroorganismen vermutet, in vivo ist dies auf die Umgehung der Wirtsantworten zurückzuführen . Das Ergebnis ist die Anpassung an den chronischen Phänotyp, der die Biofilm-Lebensweise darstellt, im Gegensatz zum akuten Phänotyp, der die planktonische Lebensweise darstellt. Ersteres findet sich auch bei anderen chronischen Infektionen .
Biopsie zeigt zahlreiche Biofilm-Aggregate von PA (identifiziert durch eine spezifische PNA-FISH-Sonde (rote Färbung)), umgeben von Wirtszellen (DAPI (blauer Fleck)), in einer chronischen, nicht heilenden Wunde (Vergrößerung ×1000).
In den letzten zehn Jahren hat man sich auf Bakterien und ihre Rolle bei der Förderung einer kontinuierlichen Entzündungsreaktion konzentriert, die wahrscheinlich zu den Gewebeschäden beiträgt und die Wundheilung verhindert. Dies ist vor allem deshalb ein Problem, weil der Biofilm, wenn er sich erst einmal etabliert hat, die Bakterien in die Lage versetzt, Antibiotika und anderen antimikrobiellen Wirkstoffen wie Silber und der Wirtsabwehr zu widerstehen. Der Biofilm widersteht Antibiotika-Konzentrationen, die 1000-mal höher sind als die des planktonischen Gegenstücks. Dies impliziert, dass, wenn es den Bakterien gelingt, einen Biofilm im Wundbett zu bilden, sie extrem schwer zu beseitigen sind. In einer Studie von Kirketerp-Møller et al. wurden chronische Wundproben von 22 verschiedenen Patienten untersucht, die alle mutmaßlich mit PA infiziert waren. Diese Wundproben wurden sowohl mit klassischen Kultivierungsmethoden als auch mit peptidnukleinsäurebasierter Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (PNA-FISH) zur direkten Identifizierung der Bakterien untersucht. Mittels der klassischen Kultivierungsmethoden wurde SA in der Mehrzahl der Wunden nachgewiesen, PA hingegen nur in 2. Bei der Visualisierung der Bakterien mittels PNA-FISH wurde hingegen festgestellt, dass ein großer Teil der Wunden tatsächlich PA beherbergte. Die visuellen Beobachtungen zeigten die strukturelle Organisation der Bakterien in den Proben. Es zeigte sich, dass PA aggregiert und in die Matrixkomponente Alginat eingebettet waren. Die Matrix ist eines der Kennzeichen der Biofilm-Wachstumsform. Die Biofilme von PA wurden im Wundbett nachgewiesen, während SA-Biofilme, wenn vorhanden, auf der Oberfläche der Wunden nachgewiesen wurden. Dies wird durch andere Beobachtungen unterstützt, die zeigen, dass SA in Biofilmen auf der Oberfläche des Wundbetts auftritt. In der Studie von James et al. wurde ein erhöhtes Vorhandensein von mikrobiellen Aggregaten in chronischen Wunden im Vergleich zu akuten Wunden unter Verwendung der Rasterelektronenmikroskopie (REM) beobachtet.
Es gibt nun Hinweise darauf, dass Bakterien und insbesondere der PA-Biofilm zur mangelnden Heilung in rekurrierenden Wunden beitragen, und Untersuchungen in Tiermodellen mit chronischen PA-Biofilminfektionen in Wunden unterstützen diese Erkenntnisse. In einem chronischen Wundmodell hielten PA-Biofilme die Wunden in einem von polymorphkernigen (PMN) dominierten Entzündungszustand (Trøstrup, Thomsen et al., WRR, resubmitted, 2012).
In den Biofilmen sind die Aggregate von Bakterien in eine extrazelluläre Matrix eingebettet, die aus Proteinen, Polysacchariden und extrazellulärer DNA (eDNA) besteht. Besonders die eDNA kann die Quelle für den Austausch von Antibiotikaresistenzen sein, die durch Mutationen in den Zielgenen verursacht werden. Es ist bekannt, dass der Biofilm-Phänotyp höhere Mutationsraten fördert, als wenn sich die Bakterien im planktonischen Phänotyp befinden. Ein weiteres Merkmal von Biofilmen ist das langsame Wachstum der Bakterien und die sogenannten Persister, die sehr resistent gegen Antibiotika sind. Es wird angenommen, dass sowohl die Matrix als auch das langsame Wachstum wesentlich zur erhöhten Toleranz gegenüber Antibiotika, Desinfektionsmitteln und Wirtsreaktionen beitragen .
Um die Pathogenese einer bestimmten Art von Wunden zu verstehen, müssen Patientenpopulationen hinsichtlich Komorbidität und Alter vergleichbar sein und ihre Wunden und die mikrobiellen Spezies in den Wunden müssen ebenfalls vergleichbar sein.
Die Entnahme von Wundflüssigkeiten mit anschließender sorgfältiger Analyse bei allen Patientenkategorien ist ein einfaches und nicht-invasives Mittel, um Erkenntnisse über die zelluläre Mikroumgebung von Wunden zu erhalten. Die Zusammensetzung der Wundflüssigkeit spiegelt die zeitlichen Prozesse wider, die im Gewebe einer Wunde ablaufen. Eine standardisierte Methode zur Sammlung und Untersuchung des Proteingehalts in chronischen Wundflüssigkeiten ist erforderlich .
Im Jahr 2011 verglichen wir Wundflüssigkeiten aus chronischen venösen Ulzera, die über einen Zeitraum von 4 Wochen gesammelt und standardisiert wurden, mit Flüssigkeiten aus akuten, offenen granulierenden Wunden, um die Unterschiede in den interessierenden Proteinen zu erfassen. Wir erwarteten, in den chronischen Wundflüssigkeiten (CWF) im Vergleich zu den akuten (AWF) erhöhte Proteinasenspiegel zu finden, in Übereinstimmung mit dem aktuellen Paradigma, das ein übermäßiges proteolytisches lokales Milieu in chronischen Ulzera behauptet, das zum Abbau von extrazellulären Molekülen wie Fibronektin und Wachstumsfaktoren vor Ort führt. Überraschenderweise fanden wir in den beiden verglichenen Gruppen keine signifikant unterschiedlichen Konzentrationen von weder proteolytischen noch proinflammatorischen, proangiogenen, Wachstumsfaktoren oder antimikrobiellen Peptiden. Wie erwartet, fanden wir histologisch einen Überschuss an mononukleären Zellen an den chronischen Wundrändern. Das einzige Protein, das sich quantitativ zwischen chronischen und heilenden Wunden unterschied, war ein erhöhtes S100A8/A9 in letzteren . S100A8/A9 ist ein proinflammatorisches, von Neutrophilen abgeleitetes Heterodimer, das an der Zellproliferation, der Redoxreaktion und der Wundheilung beteiligt ist .
Zuvor haben wir auch festgestellt, dass bei chronischen venösen Ulzera die Dauer der Wundflüssigkeitssammlung die Spiegel von IL-1β, IL-1α und IL-8 beeinflusst. Die Zytokinspiegel steigen mit der Entnahmedauer, aber überraschenderweise ist die Fähigkeit, humane dermale Fibroblasten zu stimulieren, umso geringer, je länger die Entnahmedauer ist. Klinisch gesehen kann die nichtproliferative Eigenschaft von 24 h-Wundflüssigkeiten wichtige Konsequenzen für das praktische Wundflüssigkeitsmanagement haben . Zum Beispiel könnte ein positiver Effekt der Spülung durch die kontinuierliche Entfernung von schädlichen Wundflüssigkeitsfaktoren erklärt werden. Neben den intrinsischen Faktoren ist die lokale Wundumgebung infolge der anhaltenden Entzündung mit PMNs und deren toxischen Sauerstoffradikalen und abbauenden Enzymen belastet, und diese können ebenfalls an der Aufrechterhaltung der Wunde in einem chronischen Zustand beteiligt sein.
Es besteht ein dringender Bedarf an der Identifizierung möglicher Zielmoleküle für diagnostische oder prognostische Marker der Heilung. Was Druckgeschwüre betrifft, so wurde kürzlich die Proteomik-Technologie an Wundflüssigkeiten eingesetzt, um den Gehalt mehrerer Proteine zentral und in der Peripherie solcher Geschwüre im Vergleich zu heilenden Geschwüren zu bestimmen. Es wurden einundzwanzig Proteine gefunden, die zwischen verheilten und chronischen Wunden unterscheiden, und 19 Proteine wurden differenziell zwischen dem Inneren und der Peripherie von Wunden exprimiert.
3. Therapien
Individuelles Design der Therapie basierend auf der individuellen Pathophysiologie. Randomisierte klinische Studien zur optimalen Behandlung der Wundheilung sind rar, vermutlich wegen der Heterogenität und Multimorbidität dieser Patienten . Jede Wundkategorie hat ihr eigenes multimodales und multidisziplinäres Standardbehandlungsregime mit lokaler und systemischer Behandlung. Klinisch gesehen ist das Entstehen von Granulationsgewebe das Erfolgskriterium für die Behandlung chronischer Wunden. Andere Kriterien für die Wundheilung sind Größenabnahme oder vollständige Reepithelisierung. Es gibt keine systemischen oder anderen lokalen Marker für die Heilung, die derzeit in der klinischen Praxis für die Diagnose oder die Bewertung des Ansprechens auf die Behandlung verwendet werden.
Kompressionstherapie, chirurgisches Debridement, antibiotische Behandlung bei klinischen Anzeichen einer Infektion und Aufrechterhaltung eines feuchten Wundmilieus sind die Eckpfeiler der Therapie des Ulcus cruris venosum. Die Hauttransplantation von chronischen venösen Ulzera verbessert die Heilungsrate, es sei denn, es liegt zum Zeitpunkt der Operation eine chronische PA-Infektion vor. Ein biotechnologisch hergestelltes Hautäquivalent scheint ebenfalls wirksam zu sein . Die chirurgische Korrektur des oberflächlichen venösen Refluxes zusätzlich zu einem Kompressionsverband verbesserte die Ulkusheilung in einer kontrollierten, randomisierten klinischen Studie nicht, obwohl sie das Wiederauftreten von venösen Beinwunden reduzieren kann.
Der Standard der Versorgung von diabetischen Fußulzera umfasst Entlastung, sorgfältiges Debridement, Aufrechterhaltung eines feuchten Wundmilieus und, falls eine Infektion vorliegt, systemische Antibiotika. Was das Amputationsrisiko bei diabetischen Patienten mit Wunden betrifft, so wurde dieses sowohl durch den Einsatz der hyperbaren Sauerstofftherapie (HBOT) als auch durch die adjuvante topische Behandlung mit Granulozyten-stimulierendem Faktor (G-CSF) reduziert. Leider wurde jedoch kein positiver Effekt auf die Heilung durch den Einsatz von G-CSF bei diesen Patienten gefunden. Die Madentherapie kann eine Alternative zum chirurgischen Debridement sein, insbesondere bei diabetischen Fußulzera .
Wie bei Dekubitus besteht die Standardbehandlung aus Druckentlastung, enzymatischem und chirurgischem Debridement, Aufrechterhaltung eines sauberen, feuchten Wundmilieus und in einigen Fällen Osteotomie. Die Überwachung und Optimierung des Ernährungsstatus von bewusstlosen oder gelähmten Patienten ist ebenfalls von entscheidender Bedeutung.
Ischämische Wunden werden durch arterielle Insuffizienz verursacht und sind oft sehr schmerzhaft. Das Standard-Behandlungsregime ist eine Gefäßoperation zur Wiederherstellung der Durchblutung (wenn möglich), eine gute Schmerzkontrolle und feuchte Verbände auf offenen Wunden, und kein Debridement, es sei denn, es liegt eine aktive Infektion vor. Verbände, die antimikrobielle oder schmerzlindernde Substanzen enthalten und unter Kompressionsverbänden verwendet werden, befinden sich derzeit in der Entwicklung und werden typischerweise für chronische Wunden vaskulären Ursprungs eingesetzt. Kein signifikanter Unterschied in den Heilungsraten wurde beim Vergleich verschiedener Arten von Verbänden unter geeigneten Kompressionsverbänden in einer Cochrane-Studie gefunden, in der die Autoren Hydrokolloide, Schaumverbände, Alginate, schwach haftende Verbände und Hydrogele verglichen.
Topische Silber- oder Silberverbände werden bei infizierten Wunden jeglicher Herkunft eingesetzt, aber es fehlt der Nachweis für ihre Wirksamkeit, was wahrscheinlich auf unterschiedliche mikrobielle Ätiologien zurückzuführen ist.
Die Anwendung von topischen Wachstumsfaktoren ist ein Adjuvans zur Standardbehandlung von nicht heilenden Wunden. Die Depletion von Wachstumsfaktoren zeigt in vitro eine verzögerte Wundheilungsrate, aber leider zeigt die Substitution einzelner Wachstumsfaktoren in der täglichen klinischen Praxis enttäuschende Ergebnisse. Zum Beispiel hat die topische Anwendung von rekombinantem basischem Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) keinen Vorteil gegenüber Placebo in Bezug auf das Heilungspotenzial von chronischen neuropathischen diabetischen Ulzera des Fußes . Die topische Applikation von epidermalem Wachstumsfaktor (EGF) auf nicht heilende venöse Ulzera förderte nicht die Reepiteliazierung . Letzteres könnte auf den Abbau von EGF und PDGF in der extrazellulären Matrix zurückzuführen sein, da dieser Abbau bei Anwendung von Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren bei chronischen Ulzera rückgängig gemacht wurde; klinische Studien müssen jedoch den aktuellen Zustand der jeweiligen behandelten Wunde berücksichtigen. Außerdem müssen die Ärzte sicher sein, dass die Menge des Wachstumsfaktors und die Behandlungsdauer ausreichen, um eine biologische Reaktion zu erzeugen. Bewertungsinstrumente für diese Fragen gibt es leider nicht.
Ein experimentelles Hilfsmittel, das in Kombination mit der Standard-Wundversorgung eingesetzt wird, topisch appliziertes, arbeitendes Thrombozytenkonzentrat oder -plasma (PRP), kann verwendet werden, um chronisch entzündliche Wunden in den Zustand der Proliferation und Heilung zu versetzen, da es mehrere Wachstumsfaktoren und Zytokine in die Wunde freisetzt, die die natürlichen Heilungsbedingungen nachahmen . Darüber hinaus zeigt PRP antimikrobielle Aktivität gegenüber Escherichia coli und SA, aber nicht PA . Rekombinanter Thrombozyten-Wachstumsfaktor (Regranex) ist derzeit das einzige zugelassene exogen applizierbare Medikament für chronische Wunden und zeigt vielversprechende Ergebnisse bei der Wundheilung von diabetischen Fußulzera . Im Hinblick auf die mikrobielle Ätiologie ist es für eine optimale Heilung wichtig, die lokale Biofilmbelastung in der Wunde zu reduzieren.
Bezüglich eines autologen plättchenreichen Fibrinpflasters liegen vielversprechende Ergebnisse vor, da es die Bildung von Granulationsgewebe in einer heterogenen Gruppe von Problemwunden erhöht; allerdings sind weitere randomisierte und kontrollierte Studien erforderlich . In einer prospektiven Studie wurde bei 66,7 % der Patienten mit Ulcus cruris venosum ein vollständiger Verschluss in 7,1 Wochen mit durchschnittlich zwei Applikationen der autologen plättchenreichen Fibrinmatrix-Membran pro Patient beobachtet. Eine randomisierte, prospektive, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (1991) untersuchte jedoch die Verwendung einer autologen, aus Thrombozyten gewonnenen Wundheilungsformel und fand keine signifikant verbesserte Heilung bei Patienten mit Wunden der unteren Extremitäten, die überwiegend diabetischen Ursprungs waren.
Es gibt mehrere aufkommende Trends in der Behandlung der verschiedenen Kategorien chronischer Wunden. Derzeit liegt ein Schwerpunkt auf der Stammzelltherapie bei der Behandlung von Problemwunden . Eine aktuelle Publikation zeigte eine verbesserte Wundheilung, Neovaskularisation und Rekrutierung endothelialer Progenitorzellen in einem diabetischen Wundmodell der Maus . Bei der Behandlung kutaner Läsionen diabetischer Mäuse mit einer Kombination aus PRP und autologer mesenchymaler Stammzelltransplantation im Vergleich zu PRP allein wurde jedoch kein Gewinn an Reepithelisierung festgestellt .
Die Unterdrucktherapie mit Geräten, die schädliche Exsudate und Transsudate absorbieren und die Vaskularisierung fördern, kann die Oberfläche bei einigen Arten von Wunden reduzieren.
Niederfrequenter Ultraschall (US) wird seit vielen Jahren klinisch eingesetzt, um die Heilung zu fördern; seine Wirksamkeit muss jedoch noch nachgewiesen werden. Cullum et al. berichten, dass es keine Hinweise auf einen Nutzen von Niederfrequenz-US bei chronisch venösen Beingeschwüren gibt, aber andere finden einen möglichen positiven Effekt von US auf die Wundfläche in der gleichen Kategorie von Patienten.
Es gibt derzeit keine eindeutige Evidenz für eine Lasertherapie und eine Verbesserung der Wundheilung.
Wie aus dem zuvor Genannten ersichtlich, ist keine einzelne Behandlung oder Handhabung chronischer Wunden überzeugend. Ein wichtiger Grund für den erfolglosen Umgang mit chronischen Wunden ist die fehlende Berücksichtigung der Biofilmphysiologie bei der antibiotischen und den zuvor genannten Behandlungen chronischer Wunden. Neben den bereits erwähnten erhöhten Anforderungen an die Probenahme und Analyse muss die Behandlung von Biofilmen auch die Kenntnis der Hintergründe für die Toleranz von Biofilmen beinhalten.
Anwar und Costerton gehörten zu den ersten, die über eine bis zu 1000-fach erhöhte minimale Hemmkonzentration (MHK) von biofilmwachsenden PA im Vergleich zu planktonwachsenden PA berichteten. Anstelle des traditionellen Diffusionstests zur Bestimmung der Antibiotika-Empfindlichkeit hat der Biofilm-Resistenztest signifikant erhöhte MHKs verschiedener Antibiotika ergeben . Neuere In-vivo-Studien zur PK/PD-Dynamik bei der Behandlung von Biofilm-Infektionen haben gezeigt, dass Biofilm wachsende Bakterien im Allgemeinen denselben PK/PD-Parametern (zeit-, konzentrations- oder flächenabhängige Abtötung) folgen wie planktonisch wachsende Bakterien, wenn das Ergebnis der Antibiotika-Behandlung analysiert wird. Eine interessante Beobachtung war jedoch ein Element der konzentrationsabhängigen Abtötung von Biofilm wachsenden PA der Beta-Lactam-Behandlung, wahrscheinlich aufgrund hoher MHKs und eines Konzentrationsgradienten in den Biofilmen . Außerdem wurde ein zeitabhängiges Abtötungselement bei den Behandlungen mit Colistin beobachtet. So war der Parameter, der am besten mit der Eliminierung von Biofilm wachsenden PA in der Lunge korrelierte, die Fläche unter der Kurve (AUC) gegen die minimale biofilmhemmende Konzentration (MBIC).
Die Konsequenz aus diesen Beobachtungen ist jedoch, dass nicht erreichbare Konzentrationen (aufgrund von Toxizität) von Antibiotika notwendig sind, um die Biofilme zu beseitigen. Dies verstärkt die Schwierigkeiten für viele Antibiotika, in das schlecht vaskularisierte Gewebe vieler Patienten mit chronischen Wunden einzudringen.
Erfahrungen in der Behandlung von Biofilm-bedingten Infektionen liegen insbesondere aus dem Umgang mit chronischen Lungeninfektionen bei Mukoviszidose-Patienten, periprothetischen Gelenkinfektionen und der Besiedlung von tunnelierten zentralen Venenkathetern vor. Eine mögliche Lösung ist die Kombination verschiedener Behandlungsstrategien, sowohl antibiotischer als auch nicht-antibiotischer Strategien. Einige der letzteren, z. B. das chirurgische Debridement zur Entfernung von abgestorbenem und infiziertem Gewebe, wurden bereits erwähnt. Was den hochdosierten Einsatz von Antibiotika betrifft, so ist die langfristige Kombinationstherapie mit zwei (oder mehr – vor allem bei Biofilmen mit mehreren Spezies) Antibiotika mit unterschiedlicher Wirkungsweise inzwischen eine gut etablierte Strategie. Hierdurch werden unterschiedliche physiologische Nischen des Biofilms erreicht und die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen verhindert. Es müssen Antibiotika ausgewählt werden, die gut in das Gewebe eindringen.
Eine weitere angewandte Strategie ist die zusätzliche lokale Antibiotikabehandlung, die höhere Antibiotikakonzentrationen am Ort der Infektion erreicht. Diese Art der Verabreichung wird vor allem bei Patienten mit Mukoviszidose eingesetzt, wo die Inhalation von Antibiotika wie Colistin, Tobramycin und Aztreonam inzwischen in speziellen Formulierungen zur Verfügung steht. Ebenso ist die lokale Anwendung von Antibiotika bei der Behandlung von periprothetischen Gelenkinfektionen in einigen Einrichtungen Routine. Lokale Behandlungen können auch Wirkstoffe sein, die, wie bereits erwähnt, nicht für die systemische Anwendung geeignet sind. Schließlich kann die Zugabe von Quorum Sensing hemmenden Wirkstoffen wie Makroliden bei Mukoviszidose in Betracht gezogen werden.
Alle Erfahrungen, sowohl in vitro als auch in vivo, berichten von einer deutlich verbesserten Wirkung von Anti-Biofilm-Behandlungen, wenn diese frühzeitig und bei jungen Biofilmen eingeleitet werden. Im Gegensatz dazu sind ältere, etabliertere Biofilme, die möglicherweise auch zu einer erheblichen Gewebedegradation geführt haben, schwieriger zu behandeln. Auch wenn die Umsetzung dieser Antibiofilm-Strategien hoffentlich die Ergebnisse chronischer Wunden für viele Patienten verbessern kann, können einige Patienten infiziert bleiben. Bei diesen Patienten, bei denen die Biofilme nicht vollständig ausgerottet werden können, kann die Strategie mittels Suppressionstherapie mit Antibiotika eine Option sein und wird in mehreren Mukoviszidose-Zentren eingesetzt, im Gegensatz zur Behandlung von Patienten nur dann, wenn sie Exazerbationen erleben. Basierend auf einer genauen mikrobiellen Probenahme und Diagnose bei Mukoviszidose wird dieser Ansatz durch Inhalation von Antibiotika (insbesondere Colistin) im Wechsel mit routinemäßigen intravenösen Antibiotikakursen alle drei Monate verwendet, um die bakterielle Belastung und damit die durch den Biofilm induzierte Entzündung zu reduzieren. Die Nutzung von Informationen und Erfahrungen aus dem Umgang mit Biofilm-Infektionen in einer Wirtsnische kann wahrscheinlich auf andere Wirtsnischen wie chronische Wunden übertragen werden. Die genaue Zusammensetzung der für chronische Wunden modifizierten Behandlungen muss auf der Grundlage von Studien und Aufzeichnungen der Ergebnisse und Tierversuchen festgelegt werden.
4. Fazit
Chronische nicht heilende Wunden bleiben eine klinische Herausforderung mit Raum für Verbesserungen. Die zunehmende Erkenntnis, dass verschiedene Kategorien von Wunden unterschiedlich betrachtet und behandelt werden müssen, ist ein großer Schritt nach vorn in der Behandlung chronischer Wunden. Es bleibt zu hoffen, dass unser wachsendes Verständnis der komplexen Bakteriologie chronischer Wunden zu optimierten Behandlungsschemata führen wird. Die Einbeziehung repräsentativer Tiermodelle ist ein vielversprechender Ansatz, bei dem die zahlreichen verwirrenden Faktoren kompensiert werden können.
Ein vielversprechender Bereich ist die Einbeziehung des Einflusses von Biofilm-Infektionen mit ihrer chronischen Induktion der Wirtsreaktionen bei der Behandlung nicht heilender Wunden. Gerade diese Art der Infektion erfordert besondere antibiotische Behandlungsstrategien, wie höhere Dosen und Kombinationen von Antibiotika. Darüber hinaus ist die Penetration von Antibiotika in die Haut etwas unvorhersehbar, insbesondere wenn die Blutzirkulation mit einbezogen wird. Schließlich könnten bei der Pflege chronischer Wunden mehr alternative Antibiotikastrategien zum Einsatz kommen, wie dies auch für andere chronische Biofilminfektionen vorgeschlagen wurde.
Mit dem erweiterten Wissen könnten größere, klinische und randomisierte Studien attraktiver sein, um die verschiedenen Behandlungen zum Nutzen dieser immer größer werdenden Gruppe von Patienten zu bewerten.