NEBENWIRKUNGEN
ZIAC
Bisoprololfumarat/HCTZ 6,25 mg wird von den meisten Patienten gut vertragen. Die meisten unerwünschten Wirkungen (UAWs) waren leicht und vorübergehend. Bei mehr als 65.000 Patienten, die weltweit mit Bisoprololfumarat behandelt wurden, ist das Auftreten von Bronchospasmen selten. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren bei den mit Bisoprololfumarat/HCTZ 6,25 mg und Placebo behandelten Patienten ähnlich.
In den Vereinigten Staaten erhielten in zwei kontrollierten Studien 222 Patienten Bisoprololfumarat (2,5, 5, 10 oder 40 mg)/HCTZ 6,25 mg und 144 Patienten Placebo. In Studie 1 wurde Bisoprololfumarat 5/HCTZ 6,25 mg über 4 Wochen verabreicht. In Studie 2 wurde Bisoprololfumarat 2,5, 10 oder 40/HCTZ 6,25 mg über 12 Wochen verabreicht. Alle unerwünschten Erfahrungen, ob arzneimittelbedingt oder nicht, und arzneimittelbedingte unerwünschte Erfahrungen bei Patienten, die mit Bisoprololfumarat 2,510/HCTZ 6,25 mg behandelt wurden, die während vergleichbarer, 4-wöchiger Behandlungszeiträume von mindestens 2 % der mit Bisoprololfumarat/HCTZ 6.25 mg behandelten Patienten (plus zusätzliche ausgewählte unerwünschte Erfahrungen) sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
| Körpersystem/ Unerwünschte Erfahrung | % der Patienten mit unerwünschten Nebenwirkungen | |||
| Alle Nebenwirkungen | Unerwünschte Arzneimittelwirkungen | |||
| Placebob | B2.5-40/H6.25b | Placebob | B2.5-10/H6.25b | |
| (n=144) | (n=252) | (n=144) | (n=221) | |
| % | % | % | % | |
| Kardiovaskulär | ||||
| Bradykardie | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
| Arrhythmie | 1.4 | 0.4 | 0.0 | 0.0 |
| periphere Ischämie | 0,9 | 0,7 | 0,9 | 0,4 |
| Brustschmerzen | 0.7 | 1.8 | 0.7 | 0.9 |
| Respiratory | ||||
| Bronchospasmus | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| Husten | 1.0 | 2.2 | 0.7 | 1.5 |
| Schnupfen | 2.0 | 0.7 | 0.7 | 0.9 |
| URI | 2.3 | 2.1 | 0.0 | 0.0 |
| Gesamtkörper | ||||
| Asthenie | 0.0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| Müdigkeit | 2,7 | 4,6 | 1.7 | 3.0 |
| Periphere Ödeme | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 0.9 |
| Zentralnervensystem | ||||
| Schwindel | 1,8 | 5.1 | 1.8 | 3.2 |
| Kopfschmerzen | 4.7 | 4.5 | 2.7 | 0.4 |
| Muskuloskelettal | ||||
| Muskelkrämpfe | 0.7 | 1.2 | 0.7 | 1.1 |
| Myalgie | 1.4 | 2.4 | 0.0 | 0.0 |
| Psychiatrie | ||||
| Schlaflosigkeit | 2,4 | 1,1 | 2,0 | 1.2 |
| Schläfrigkeit | 0,7 | 1,1 | 0,7 | 0,9 |
| Verlust der Libido | 1.2 | 0.4 | 1.2 | 0.4 |
| Impotenz | 0.7 | 1.1 | 0.7 | 1.1 |
| Gastrointestinal | ||||
| Durchfall | 1.4 | 4,3 | 1,2 | 1,1 |
| Übelkeit | 0,9 | 1,1 | 0.9 | 0.9 |
| Dyspepsie | 0.7 | 1.2 | 0.7 | 0.9 |
| a Mittelwerte angepasst, um über Studien hinweg zu kombinieren. b Kombiniert über Studien hinweg. |
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Weitere unerwünschte Erfahrungen, die mit den einzelnen Komponenten berichtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt.
Bisoprolol Fumarat
In klinischen Studien weltweit oder in der Erfahrung nach der Markteinführung wurde eine Vielzahl weiterer unerwünschter Wirkungen, zusätzlich zu den oben aufgeführten, berichtet. Obwohl in vielen Fällen nicht bekannt ist, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen Bisoprolol und diesen SARs besteht, werden sie aufgeführt, um den Arzt auf einen möglichen Zusammenhang aufmerksam zu machen.
Zentralnervensystem
Unruhe, Schwindel, Vertigo, Kopfschmerzen, Synkopen, Parästhesien, Hypoästhesien, Hyperästhesien, Schlafstörungen/lebendige Träume, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Depression, Angst/Unruhe, verminderte Konzentration/Gedächtnis.
Kardiovaskulär
Bradykardie, Herzklopfen und andere Rhythmusstörungen, kalte Extremitäten, Claudicatio, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Brustschmerzen, kongestive Herzinsuffizienz, Dyspnoe bei Anstrengung.
Gastrointestinal
Gastrische/epigastrische/abdominale Schmerzen, Magengeschwür, Gastritis, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Mundtrockenheit.
Muskuloskelettale Beschwerden
Arthralgie, Muskel-/Gelenkschmerzen, Rücken-/Nackenschmerzen, Muskelkrämpfe, Zuckungen/Tremor.
Haut
Ausschlag, Akne, Ekzem, Schuppenflechte, Hautreizung, Pruritus, Purpura, Flush, Schwitzen, Alopezie, Dermatitis, exfoliative Dermatitis (sehr selten), kutane Vaskulitis.
Spezielle Sinne
Sehstörungen, Augenschmerzen/-druck, abnormaler Tränenfluss, Tinnitus, vermindertes Hörvermögen, Ohrenschmerzen, Geschmacksstörungen.
Stoffwechsel
Gicht.
Atemwegserkrankungen
Asthma, Bronchospasmus, Bronchitis, Dyspnoe, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, URI (Infektion der oberen Atemwege).
Genitourinär
Verminderte Libido/Impotenz, Peyronie-Krankheit (sehr selten), Blasenentzündung, Nierenkolik, Polyurie.
Allgemein
Müdigkeit, Asthenie, Brustschmerzen, Unwohlsein, Ödeme, Gewichtszunahme, Angioödeme.
Außerdem wurde eine Reihe von unerwünschten Wirkungen mit anderen beta-adrenergen Blockern berichtet und sollten als mögliche unerwünschte Wirkungen betrachtet werden:
Zentrales Nervensystem
Reversible mentale Depression, die in Katatonie übergeht, Halluzinationen, ein akutes reversibles Syndrom, das durch Desorientierung in Bezug auf Zeit und Ort, emotionale Labilität und leicht getrübtes Sensorium gekennzeichnet ist.
Allergisch
Fieber, kombiniert mit Schmerzen und Halsschmerzen, Laryngospasmus und Atemnot.
Hämatologisch
Agranulozytose, Thrombozytopenie.
Gastrointestinal
Mesenteriale arterielle Thrombose und ischämische Kolitis.
Sonstiges
Das okulomukokutane Syndrom, das mit dem Betablocker Practolol assoziiert ist, wurde bei Bisoprololfumarat während der Anwendung im Rahmen der klinischen Prüfung oder der umfangreichen ausländischen Markterfahrung nicht berichtet.
Hydrochlorothiazid
Die folgenden unerwünschten Wirkungen, zusätzlich zu den in der obigen Tabelle aufgeführten, wurden mit Hydrochlorothiazid (im Allgemeinen bei Dosierungen von 25 mg oder höher) berichtet.
Allgemeines
Schwächegefühl.
Zentralnervensystem
Schwindel, Parästhesien, Unruhe.
Herz-Kreislauf
Orthostatische Hypotonie (kann durch Alkohol, Barbiturate oder Narkotika verstärkt werden).
Gastrointestinal
Anorexie, Magenreizung, Krämpfe, Verstopfung, Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht), Bauchspeicheldrüsenentzündung, Cholezystitis, Sialadenitis, Mundtrockenheit.
Muskuloskeletal
Muskelkrämpfe.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Purpura, Photosensibilität, Hautausschlag, Urtikaria, nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis und kutane Vaskulitis), Fieber, Atemnot einschließlich Pneumonitis und Lungenödem, anaphylaktische Reaktionen.
Besondere Sinne
Vorübergehendes verschwommenes Sehen, Xanthopsie.
Stoffwechsel
Gicht.
Genitourinär
Sexuelle Dysfunktion, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, interstitielle Nephritis.
Haut
Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse.
Postmarketing-Erfahrungen
Nicht-Melanom-Hautkrebs
Hydrochlorothiazid ist mit einem erhöhten Risiko für Nicht-Melanom-Hautkrebs verbunden. In einer Studie, die im Sentinel-System durchgeführt wurde, bestand ein erhöhtes Risiko vor allem für Plattenepithelkarzinome (SCC) und bei weißen Patienten, die hohe kumulative Dosen einnahmen. Das erhöhte Risiko für SCC in der Gesamtbevölkerung lag bei etwa 1 zusätzlichen Fall pro 16.000 Patienten pro Jahr, und für weiße Patienten, die eine kumulative Dosis von ≥50.000 mg einnahmen, lag die Risikoerhöhung bei etwa 1 zusätzlichen SCC-Fall pro 6.700 Patienten pro Jahr.
Laboranomalien
ZIAC
Aufgrund der niedrigen Dosis von Hydrochlorothiazid in ZIAC (Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid) sind unerwünschte metabolische Wirkungen mit Bisoprololfumarat/HCTZ 6,25 mg weniger häufig und von geringerem Ausmaß als mit HCTZ 25 mg. Labordaten zum Serumkalium aus den US-amerikanischen placebokontrollierten Studien sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
| Serumkaliumdaten aus U.S. Placebo kontrollierten Studien | |||||
| Placeboa | B2.5/ H6,25 mg | B5/ H6,25 mg | B10/ H6.25 mg | HCTZ 25 mga | |
| (N=130b) | (N=28b) | (N=149b) | (N=28b) | (N=142b) | |
| Kalium | |||||
| Mean Changec (mEq/L) | +0.04 | +0.11 | -0.08 | 0.00 | -0.30% |
| Hypokalemiad | 0.0% | 0.0% | 0.7% | 0,0% | 5,5% |
| a Kombiniert über alle Studien. b Patienten mit normalem Serumkalium bei Studienbeginn. c Mittlere Veränderung vom Ausgangswert in Woche 4. d Prozentualer Anteil der Patienten mit Abweichungen in Woche 4. |
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Die Behandlung sowohl mit Betablockern als auch mit Thiaziddiuretika ist mit einem Anstieg der Harnsäure verbunden. Allerdings war das Ausmaß der Veränderung bei Patienten, die mit B/H 6,25 mg behandelt wurden, geringer als bei Patienten, die mit HCTZ 25 mg behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Bisoprololfumarat und Hydrochlorothiazid 6,25 mg behandelt wurden, wurde ein mittlerer Anstieg der Serumtriglyceride beobachtet. Das Gesamtcholesterin war im Allgemeinen unbeeinflusst, aber es wurde eine geringe Abnahme des HDL-Cholesterins festgestellt.
Weitere Laboranomalien, die im Zusammenhang mit den einzelnen Komponenten berichtet wurden, sind im Folgenden aufgeführt.
Bisoprololfumarat
In klinischen Studien war die am häufigsten berichtete Laborveränderung ein Anstieg der Serumtriglyceride, aber dies war kein konsistentes Ergebnis.
Sporadische Lebertestanomalien wurden berichtet. In den US-amerikanischen kontrollierten Studien mit Bisoprololfumarat-Behandlung über 4-12 Wochen betrug die Inzidenz von gleichzeitigen Erhöhungen von SGOT und SGPT vom 1- bis 2-fachen des Normalwerts 3,9 %, verglichen mit 2,5 % unter Placebo.
In der unkontrollierten Langzeiterfahrung mit Bisoprololfumarat über eine Behandlungsdauer von 6-18 Monaten betrug die Inzidenz einer oder mehrerer gleichzeitiger Erhöhungen von SGOT und SGPT um das 1- bis 2-fache des Normalwertes 6,2 %. Die Inzidenz des mehrfachen Auftretens lag bei 1,9 %. Für gleichzeitige Erhöhungen von SGOT und SGPT um mehr als das Doppelte des Normalwerts betrug die Inzidenz 1,5 %. Die Inzidenz des mehrfachen Auftretens lag bei 0,3 %. In vielen Fällen wurden diese Erhöhungen auf zugrundeliegende Erkrankungen zurückgeführt oder bildeten sich bei fortgesetzter Behandlung mit Bisoprololfumarat zurück.
Andere Laborveränderungen umfassten geringfügige Erhöhungen der Harnsäure, des Kreatinins, des BUN, des Serumkaliums, der Glukose und des Phosphors sowie Verminderungen der weißen Blutkörperchen und der Blutplättchen. Es wurde gelegentlich über Eosinophilie berichtet. Diese waren im Allgemeinen nicht von klinischer Bedeutung und führten selten zum Absetzen von Bisoprololfumarat.
Wie bei anderen Betablockern wurde auch bei Bisoprololfumarat über ANA-Konversionen berichtet. Etwa 15 % der Patienten in Langzeitstudien konvertierten zu einem positiven Titer, wobei etwa ein Drittel dieser Patienten anschließend unter fortgesetzter Therapie wieder zu einem negativen Titer konvertierte.
Hydrochlorothiazid
Hyperglykämie, Glykosurie, Hyperurikämie, Hypokaliämie und andere Elektrolytstörungen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN), Hyperlipidämie, Hyperkalzämie, Leukopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie und hämolytische Anämie wurden mit einer HCTZ-Therapie in Verbindung gebracht.
Lesen Sie die gesamte FDA-Verschreibungsinformation für Ziac (Bisoprolol und Hydrochlorothiazid)