Acetaminofeno

.

Acetaminofén (Paracetamol)
4-(Acetilamino)fenol
Número CAS	Código ATC N02BE01
Fórmula química	C8H9NO2
Peso molecular	151.17
Disponibilidad biológica	casi el 100%
Metabolismo	Hepático
Vida media de eliminación	1-.4 horas
Excreción	renal
Categoría de embarazo	B (USA) A (Aus)
Propiedades físicas
Punto de fusión	169°C
Densidad	1.263 g/cm3
Solubilidad en agua	1.4 g/100 ml (20°C) También soluble en etanol	Número RTECS	AE4200000

El acetaminofén (USAN) o paracetamol (Denominación Común Internacional) es un popular analgésico (que controla el dolor) y antipirético (que lo hace).control del dolor) y antipirético (para bajar la fiebre) que se utiliza para aliviar los dolores de cabeza fiebre y dolores menores, como el de las articulaciones y los músculos. Es uno de los principales ingredientes de numerosos medicamentos para el resfriado y la gripe y de muchos analgésicos de venta con receta. Cuando se utiliza de forma responsable en dosis estándar, se considera eficaz y segura, pero debido a su amplia disponibilidad y estrecho índice terapéutico, no son infrecuentes las sobredosis accidentales o deliberadas. (Véase la toxicidad más adelante.)

El acetaminofeno es un compuesto orgánico que inhibe la síntesis de prostagladinas en el sistema nervioso central, elevando así el umbral del dolor del organismo, y que además influye en el centro regulador de la temperatura del cerebro, reduciendo así la fiebre. Su mecanismo exacto aún no se conoce bien. A diferencia de otros analgésicos comunes, como la aspirina y el ibuprofeno, el paracetamol no tiene propiedades antiinflamatorias, por lo que no pertenece a la clase de fármacos conocidos como antiinflamatorios no esteroideos o AINE. En dosis normales, el paracetamol tiene menos probabilidades que los AINE de irritar el revestimiento del estómago y provocar úlceras pépticas, y no afecta a la coagulación de la sangre, los riñones o el conducto arterioso fetal (como pueden hacer los AINE). Es una posible alternativa para las personas alérgicas a los AINE o que utilizan anticoagulantes.

Por supuesto, el uso de un fármaco analgésico como el paracetamol es sólo uno de los múltiples enfoques para tratar el dolor, que tiene causas e influencias variadas. Entre los tratamientos no farmacológicos y las acciones preventivas se encuentran la acupuntura, la homeopatía, la naturopatía, la quiropráctica, los cambios dietéticos y el ayurveda. Dado el poder de la mente, también hay varias terapias mente-cuerpo, como la hipnosis, la biorretroalimentación, la meditación y la visualización. Ciertamente, la clave para tratar el dolor es comprender la causa, así como intentar prevenir el dolor antes de que se produzca, o reconocer los síntomas y abordar el problema de forma temprana.

Al igual que los AINE y a diferencia de los analgésicos opioides, el paracetamol no provoca euforia ni altera el estado de ánimo. El paracetamol y los AINE tienen la ventaja de estar libres de problemas de adicción fisiológica, dependencia química, tolerancia fisiológica y síndrome de abstinencia.

Las palabras paracetamol y paracetamol provienen de los nombres químicos del compuesto: N-acetil-para-aminofenol y para-acetil-aminofenol.

Historia

En la época antigua y medieval, los únicos agentes antipiréticos conocidos eran los compuestos contenidos en la corteza del sauce (una familia de sustancias químicas conocidas como salicinas, que condujeron al desarrollo de la aspirina), y los compuestos contenidos en la corteza de quina. La corteza de quina también se utilizó para crear el fármaco antipalúdico quinina. La quinina también tiene efectos antipiréticos. A mediados y finales del siglo XIX se realizaron esfuerzos para refinar y aislar la salicina y el ácido salicílico.

Cuando el árbol de la quina empezó a escasear en la década de 1880, se empezaron a buscar alternativas. En la década de 1880 se desarrollaron dos agentes antipiréticos: la acetanilida en 1886 y la fenacetina en 1887. Para entonces, el acetaminofeno ya había sido sintetizado por Harmon Northrop Morse mediante la reducción del p-nitrofenol con estaño en ácido acético glacial. Aunque esto se realizó por primera vez en 1873, el acetaminofeno no se utilizó médicamente hasta dentro de dos décadas. En 1893, se descubrió acetaminofeno en la orina de personas que habían tomado fenacetina, y se concentró en un compuesto blanco y cristalino de sabor amargo. En 1899, se descubrió que el acetaminofeno era un metabolito de la acetanilida. Este descubrimiento fue ampliamente ignorado en su momento.

En 1946, el Instituto para el Estudio de las Drogas Analgésicas y Sedantes concedió una subvención al Departamento de Salud de la ciudad de Nueva York para estudiar los problemas asociados a los agentes analgésicos. Bernard Brodie y Julius Axelrod fueron asignados para investigar por qué los agentes no basados en la aspirina se asociaban con el desarrollo de la metahemoglobinemia, una condición sanguínea no letal. En 1948, Brodie y Axelrod relacionaron el uso de la acetanilida con la metahemoglobinemia y determinaron que el efecto analgésico de la acetanilida se debía a su metabolito activo, el paracetamol. Abogaron por el uso del acetaminofeno (paracetamol), ya que no tenía los efectos tóxicos de la acetanilida (Brodie y Axelrod 1948).

El producto salió a la venta en Estados Unidos en 1955 bajo la marca «Tylenol.»

En 1956, los comprimidos de 500 mg de paracetamol salieron a la venta en el Reino Unido con el nombre comercial «Panadol®», producido por Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. En un principio, Panadol® sólo se vendía con receta, para aliviar el dolor y la fiebre, y se anunciaba como «suave para el estómago», ya que otros analgésicos de la época contenían aspirina, un conocido irritante estomacal. En junio de 1958, se lanzó una fórmula para niños, «Panadol Elixir®».

En 1963, el paracetamol se añadió a la Farmacopea Británica, y desde entonces ha ganado popularidad como agente analgésico con pocos efectos secundarios y poca interacción con otros agentes farmacéuticos.

La patente estadounidense del paracetamol ha expirado y las versiones genéricas del medicamento están ampliamente disponibles en virtud de la Ley de Competencia de Precios de Medicamentos y Restauración de la Duración de las Patentes de 1984, aunque algunos preparados de Tylenol están protegidos hasta 2007. La patente estadounidense 6.126.967, presentada el 3 de septiembre de 1998, se concedió para las «Partículas de acetaminofeno de liberación prolongada»

Formas disponibles

«Panadol», que se comercializa en Europa, Asia, Australia y Oceanía, es una marca ampliamente disponible, que se vende en más de 80 países. En Norteamérica, el paracetamol se vende en forma genérica o bajo varios nombres comerciales: por ejemplo, «Tylenol» (McNeil-PPC, Inc.), «Anacin-3» y «Datril». En algunas formulaciones, el paracetamol se combina con el opioide codeína, a veces denominado «co-codamol» (BAN). En Estados Unidos se comercializa con el nombre de «Tylenol 1», «Tylenol 2», «Tylenol 3» y «Tylenol 4», y sólo se puede adquirir con receta. En el Reino Unido y en muchos otros países, esta combinación se comercializa con los nombres de «Tylex CD» y «Panadeine». Otros nombres son «Captin», «Disprol», «Dymadon», «Fensum», «Hedex», «Mexalen», «Nofedol», «Pediapirin» y «Perfalgan». El paracetamol también se combina con la oxicodona y se comercializa en Estados Unidos como «Percocet».

Se suele administrar en forma de comprimidos, suspensión líquida o supositorios. La dosis común para adultos es de 500 mg a 1000 mg cuatro veces al día. La dosis máxima diaria recomendada, para adultos, es de 4 gramos. Las dosis superiores a 150 mg/kg, o 7,5 g para un adulto, pueden causar hepatotoxicidad (daño hepático).En las dosis recomendadas, el paracetamol se considera seguro para los niños y los bebés, así como para los adultos.

Debido a la amplia disponibilidad del paracetamol, a menudo se subestima su eficacia.

Mecanismo de acción

Durante mucho tiempo se ha sospechado que el paracetamol tiene un mecanismo de acción similar al de la aspirina debido a la similitud de su estructura. Es decir, se ha supuesto que el paracetamol actúa reduciendo la producción de prostaglandinas, que intervienen en los procesos de dolor y fiebre, mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX).

Sin embargo, existen importantes diferencias entre los efectos de la aspirina y el paracetamol. Las prostaglandinas participan en la respuesta inflamatoria, pero el paracetamol no tiene una acción antiinflamatoria apreciable. Además, la COX también produce tromboxanos que ayudan a la coagulación de la sangre; la aspirina reduce la coagulación de la sangre, pero el paracetamol no. Por último, la aspirina y los demás AINE suelen tener efectos perjudiciales en el revestimiento del estómago, donde las prostaglandinas desempeñan una función protectora, pero el paracetamol es seguro.

De hecho, mientras que la aspirina actúa como un inhibidor irreversible de la COX y bloquea directamente el sitio activo de la enzima, Boutaud et al. (2002) descubrieron que el paracetamol bloquea indirectamente la COX, y que este bloqueo es ineficaz en presencia de peróxidos. Esto podría explicar por qué el paracetamol es eficaz en el sistema nervioso central y en las células endoteliales, pero no en las plaquetas y en las células inmunitarias, que tienen altos niveles de peróxidos.

Swierkosz y cols. (2002) comunicaron datos que sugerían que el paracetamol bloquea selectivamente una variante de la enzima COX que es diferente de las variantes COX-1 y COX-2, conocidas en ese momento. Esta enzima se denomina ahora COX-3. Su mecanismo de acción exacto aún no se conoce bien, pero las investigaciones futuras podrían proporcionar más información sobre su funcionamiento.

Metabolismo

El acetaminofeno se metaboliza principalmente en el hígado, donde la mayor parte se convierte en compuestos inactivos mediante la conjugación con sulfato y glucurónido, y luego se excreta por los riñones. Sólo una pequeña parte se metaboliza a través del sistema enzimático del citocromo P450 hepático. Los efectos tóxicos del paracetamol se deben a un metabolito alquilante menor (N-acetil-p-benzo-quinona imina), no al propio paracetamol ni a ninguno de los metabolitos principales. Este metabolito tóxico reacciona con los grupos sulfhidrilos. A las dosis habituales, se desintoxica rápidamente combinándose de forma irreversible con el grupo sulfhidrilo del glutatión para producir un conjugado no tóxico que finalmente es excretado por los riñones.

Tratamiento del dolor

Dado que las causas y el impacto del dolor son diversos, los tratamientos varían, tanto para el dolor agudo como para el crónico. El uso de un fármaco analgésico como el paracetamol es sólo un enfoque, que puede utilizarse solo o en cooperación con otros tratamientos. La «medicina alternativa» es una categoría amplia que incluye tratamientos (y acciones preventivas) generalmente considerados fuera de la medicina occidental convencional, como la acupuntura, la homeopatía, la naturopatía y la quiropráctica. El ayurveda es un enfoque médico arraigado en la cultura védica. La «medicina complementaria» incluye aquellos tratamientos o terapias que se realizan junto con la medicina convencional, como el uso de la acupuntura para reducir el dolor durante la cirugía en lugar de los anestésicos. «Medicina holística» (mente y cuerpo) se esfuerza por tratar a la persona en su totalidad, atendiendo a los aspectos mentales, emocionales y espirituales, además del cuerpo físico o los órganos donde se producen los síntomas. Incluye tratamientos como la hipnosis, la meditación, las técnicas de relajación y la visualización. Aquellos tratamientos que se apoyan en los propios poderes curativos del cuerpo pueden agruparse en la categoría de «Medicina Natural», e incluyen remedios a base de hierbas y terapias de dieta y agua.

La mente puede ser una herramienta poderosa, si no la más poderosa, para tratar el dolor. Algunos individuos aprenden incluso a someterse a una cirugía sin ningún tipo de anestesia. Además, a veces el dolor puede atribuirse a la desunión mente/cuerpo, como los dolores de cabeza que surgen cuando una persona se dedica a una actividad, pero se concentra y se preocupa por algo totalmente diferente o remoto. Por lo tanto, es importante tener en cuenta los aspectos internos del ser humano a la hora de abordar el dolor.

Entender la causa del dolor es fundamental para tratar el problema. El dolor es un indicador de una desarmonía en el cuerpo. El uso de fármacos analgésicos para enmascarar los síntomas sin abordar la causa puede conducir a condiciones crónicas. También es clave tomar medidas preventivas antes de que se produzca el dolor, o reconocer los síntomas a tiempo y adelantarse al problema.

Toxicidad

Descripción general

El acetaminofeno tiene un índice terapéutico estrecho. Esto significa que la dosis común se aproxima a la sobredosis, lo que la convierte en una sustancia relativamente peligrosa.

El acetaminofeno en dosis únicas superiores a 10 gramos o en dosis crónicas superiores a 5 gramos al día en un consumidor de alcohol bien alimentado, o superiores a 4 gramos al día en un consumidor de alcohol mal alimentado, puede causar lesiones importantes en el hígado. Sin un tratamiento oportuno, las sobredosis de paracetamol pueden provocar una insuficiencia hepática y la muerte en pocos días. Debido a la amplia disponibilidad del fármaco sin receta médica, a veces se utiliza en intentos de suicidio.

El paracetamol no debe tomarse después del consumo de alcohol, ya que el hígado, al participar en la descomposición del alcohol, no puede eliminar adecuadamente el paracetamol, aumentando así el riesgo de hepatotoxicidad.

Cuando se utiliza de forma responsable, el paracetamol es uno de los medicamentos más seguros disponibles para la analgesia. El fármaco carece de efectos sobre el sistema de la ciclooxigenasa, por lo que no causa lesiones en el esófago, el estómago, el intestino delgado o el intestino grueso, en contraste con los AINE. Además, los pacientes con enfermedades renales pueden tomar paracetamol, mientras que los AINE pueden causar insuficiencia renal aguda en ciertos pacientes. El paracetamol también carece de problemas de interacción con otros medicamentos. La potencia analgésica es equivalente en las afecciones no inflamatorias a la de los AINE, siempre que la dosis de paracetamol sea adecuada. Un gramo de paracetamol tres veces al día es equivalente a la analgesia proporcionada por los AINE en la artrosis, por ejemplo. Cuando se administra conjuntamente con amitriptilina, 50 mg dos veces al día, la combinación es tan eficaz como el paracetamol con codeína, pero no pierde eficacia como analgésico con el paso del tiempo, como ocurre con la administración crónica de narcóticos. A diferencia de la aspirina, el paracetamol no contribuye al riesgo de síndrome de Reye en niños con enfermedades víricas. Estos factores han convertido al paracetamol en el analgésico de elección para el dolor leve y moderado de los pacientes en los hospitales y lo convierten en el principal analgésico para uso ambulatorio.

El paracetamol es extremadamente tóxico para los gatos y no debe administrarse a ellos bajo ninguna circunstancia. Cualquier caso de sospecha de ingestión debe llevarse inmediatamente a un veterinario para su descontaminación.

Mecanismo de toxicidad

Como se ha mencionado anteriormente, el paracetamol se convierte mayoritariamente en compuestos inactivos por conjugación con el sulfato y el glucurónido, y una pequeña parte se metaboliza a través del sistema enzimático del citocromo P450. El sistema del citocromo P450 oxida el paracetamol para producir un metabolito intermedio altamente reactivo, la N-acetil-p-benzo-quinona imina (NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI se desintoxica mediante la conjugación con el glutatión.

En casos de toxicidad por acetaminofeno, las vías del sulfato y del glucurónido se saturan, y se desvía más acetaminofeno al sistema del citocromo P450 para producir NAPQI. Posteriormente, las reservas hepatocelulares de glutatión se agotan y el NAPQI queda libre para reaccionar con las moléculas de la membrana celular, lo que provoca un daño generalizado de los hepatocitos y su muerte, lo que clínicamente conduce a una necrosis hepática aguda. En estudios con animales, el 70 por ciento del glutatión hepático debe agotarse antes de que se produzca la hepatotoxicidad.

Factores de riesgo de toxicidad

La dosis tóxica de paracetamol es muy variable. En adultos, las dosis únicas superiores a 10 gramos o 140 mg/kg tienen una probabilidad razonable de causar toxicidad. En adultos, las dosis únicas de más de 25 gramos tienen un alto riesgo de letalidad. También puede producirse toxicidad cuando múltiples dosis más pequeñas en 24 horas superan estos niveles, o incluso con la ingestión crónica de dosis más pequeñas. Sin embargo, la sobredosis involuntaria de paracetamol en los niños rara vez causa enfermedad o muerte. Esto puede deberse en parte al sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) inmaduro de los niños. El consumo excesivo de alcohol puede alterar la función hepática y aumentar la toxicidad potencial del paracetamol. Por esta razón, se recomiendan otros analgésicos como la aspirina o el ibuprofeno para las resacas.

Algunos individuos son más susceptibles a la hepatotoxicidad, con dosis tóxicas de tan sólo 4 g/día, y la muerte con tan sólo 6 g/día. El ayuno es un factor de riesgo, posiblemente debido a la disminución de las reservas hepáticas de glutatión. Está bien documentado que el uso concomitante del inductor del CYP2E1, la isoniazida, aumenta el riesgo de hepatotoxicidad, aunque no está claro si la inducción del CYP2E1 está relacionada con la hepatotoxicidad en este caso (Crippin 1993; Nolan et al. 1994). También se sabe que el alcoholismo crónico, que también induce el CYP2E1, aumenta el riesgo de hepatotoxicidad inducida por el paracetamol (Zimmerman & Maddrey 1995). El uso concomitante de otros fármacos que inducen las enzimas del CYP, como los antiepilépticos (incluyendo carbamazepina, fenitoína, barbitúricos, etc.), también se han señalado como factores de riesgo.

Síntomas y daños

Las personas que han sufrido una sobredosis de paracetamol no suelen presentar síntomas específicos durante las primeras 24 horas. Aunque la anorexia, las náuseas, los vómitos y la diaforesis son comunes inicialmente, estos síntomas se resuelven después de varias horas. Tras la resolución de estos síntomas inespecíficos, los individuos tienden a sentirse mejor y pueden creer que lo peor ha pasado. Si se ha absorbido una dosis tóxica, tras esta breve sensación de relativo bienestar, el individuo desarrolla un fallo hepático manifiesto. En las sobredosis masivas, pueden producirse coma y acidosis metabólica antes de la insuficiencia hepática.

El daño se produce generalmente en los hepatocitos al metabolizar el paracetamol. Sin embargo, también puede producirse un fallo renal agudo. Ésta suele estar causada por el síndrome hepatorrenal o por un fallo orgánico multisistémico. La insuficiencia renal aguda también puede ser la principal manifestación clínica de la toxicidad. En estos casos, es posible que el metabolito tóxico se produzca más en los riñones que en el hígado.

El pronóstico del paracetamol varía en función de la dosis y del tratamiento adecuado. En algunos casos, la necrosis hepática masiva conduce a una insuficiencia hepática fulminante con complicaciones de hemorragia, hipoglucemia, insuficiencia renal, encefalopatía hepática, edema cerebral, sepsis, fallo orgánico múltiple y muerte en pocos días. En muchos casos, la necrosis hepática puede seguir su curso, la función hepática puede recuperarse y el paciente puede sobrevivir con una función hepática que se normaliza en unas pocas semanas.

Diagnóstico

La evidencia de toxicidad hepática puede desarrollarse en uno a cuatro días, aunque en casos graves puede ser evidente en 12 horas. Puede haber sensibilidad en el cuadrante superior derecho. Los estudios de laboratorio pueden mostrar evidencia de necrosis hepática masiva con elevación de aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), bilirrubina y tiempos de coagulación prolongados (particularmente, tiempo de protrombina elevado). Después de una sobredosis de paracetamol, cuando la AST y la ALT superan las 1000 UI/L, se puede diagnosticar una hepatotoxicidad inducida por el paracetamol. Sin embargo, los niveles de AST y ALT pueden superar las 10.000 UI/L. Por lo general, la AST es algo mayor que la ALT en la hepatotoxicidad inducida por acetaminofén.

Existen nomogramas de medicamentos que estimarán un riesgo de toxicidad basado en la concentración sérica de acetaminofén a un número determinado de horas después de la ingestión. Para determinar el riesgo de hepatotoxicidad potencial, el nivel de acetaminofeno debe trazarse a lo largo del nomograma estándar. Un nivel de acetaminofén extraído en las primeras cuatro horas después de la ingestión puede subestimar la cantidad en el sistema porque el acetaminofén puede estar todavía en proceso de ser absorbido desde el tracto gastrointestinal. No se recomienda retrasar la extracción inicial del nivel de paracetamol para tener en cuenta esto, ya que la historia en estos casos suele ser pobre y un nivel tóxico en cualquier momento es una razón para administrar el antídoto. (Ver más abajo.)

Tratamiento

El tratamiento de la sobredosis de paracetamol no complicada, similar a cualquier otra sobredosis, es la descontaminación gastrointestinal. Además, la administración de N-acetilcisteína (NAC) (por vía intravenosa u oral) desempeña un papel importante. Hay un margen considerable para el criterio del médico en cuanto a la descontaminación gastrointestinal con lavado gástrico y/o administración de carbón activado. La absorción del paracetamol en el tracto gastrointestinal se completa en dos horas en circunstancias normales. Esto se ralentiza un poco cuando se ingiere con alimentos. La ipecacuana no tiene ningún papel en la sobredosis de paracetamol porque los vómitos que induce retrasan la administración efectiva de carbón activado y NAC (oral). El lavado gástrico es útil dentro de las primeras dos a cuatro horas de la ingestión de paracetamol.

El carbón activado suele ser más útil que el lavado gástrico. El carbón activado absorbe bien el paracetamol y, por tanto, reduce su absorción gastrointestinal. La administración de carbón activado también supone menos riesgo de aspiración que el lavado gástrico. Anteriormente había reticencias a la hora de administrar carbón activado en caso de sobredosis de paracetamol, por la preocupación de que también pudiera absorber NAC. Los estudios han demostrado que no se absorbe más del 39% de NAC oral cuando se administran juntos. Otros estudios han demostrado que el carbón activado parece ser beneficioso para el resultado clínico. Existe un acuerdo uniforme sobre la administración de carbón activado dentro de las primeras cuatro horas de la sobredosis de paracetamol; la administración de carbón activado después de las primeras cuatro horas es un juicio clínico y se considera una terapia benigna. Si existe la preocupación de que se hayan ingerido otros fármacos con el paracetamol, entonces debe administrarse carbón activado. Existen recomendaciones contradictorias sobre si se debe cambiar la dosis de NAC oral después de la administración de carbón activado, e incluso sobre si es necesario alterar la dosis de NAC en absoluto.

La NAC funciona presumiblemente suministrando grupos sulfhidrilos para reaccionar con el metabolito tóxico de manera que no dañe las células. Si se administra dentro de las ocho horas siguientes a la ingestión, la NAC previene de forma fiable la toxicidad. Si la NAC se comienza a administrar más de ocho horas después de la ingestión de paracetamol, se produce una fuerte disminución de su eficacia porque la cascada de acontecimientos tóxicos en el hígado ya ha comenzado, y el riesgo de necrosis hepática aguda y de muerte aumenta drásticamente.

La NAC oral (disponible en Estados Unidos con el nombre de «Mucomyst®») es un fármaco seguro, está indicada en la sobredosis de paracetamol durante el embarazo y no se producen reacciones adversas que pongan en peligro la vida. La recomendación del fabricante es evitar su administración si existe una encefalopatía, debido a la preocupación teórica de que pueda empeorarla. La NAC intravenosa está disponible comercialmente fuera de los Estados Unidos de América (bajo el nombre de «Parvolex®»). A principios de 2004, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó un preparado de NAC sin pirógenos (Acetadote) para infusión intravenosa continua durante 20 horas (dosis total de 300 mg/kg) en pacientes que se presentan dentro de las diez horas siguientes a la ingestión. Esta formulación se ha utilizado con éxito durante años en otros países, como Australia, Canadá y Gran Bretaña. La administración recomendada implica la infusión de una dosis de carga de 150 mg/kg durante 15 minutos, seguida de una infusión de 50 mg/kg durante cuatro horas; los últimos 100 mg/kg se infunden durante las 16 horas restantes del protocolo. La formulación oral también puede ser diluida y esterilizada por el farmacéutico del hospital para su uso intravenoso. Es una buena opción en los pacientes que no pueden tolerar la NAC enteral o para los que la ingesta enteral está contraindicada. La NAC intravenosa se asocia a reacciones alérgicas como la anafilaxia y el broncoespasmo.

En la práctica clínica, si el paciente se presenta más de ocho horas después de la sobredosis de paracetamol, probablemente el carbón activado no sea útil, y la NAC debe iniciarse inmediatamente. En las presentaciones más tempranas, el médico puede administrar el carbón activado tan pronto como llegue el paciente, comenzar a administrar NAC y esperar el nivel de paracetamol del laboratorio. Si el paciente se presenta menos de ocho horas después de la sobredosis de paracetamol, el riesgo de hepatotoxicidad grave es poco frecuente. Si está indicada la repetición de las dosis de carbón vegetal debido a la ingesta de otro fármaco, las dosis posteriores de carbón vegetal y NAC deben escalonarse cada dos horas. La NAC es más eficaz si se administra pronto, pero sigue teniendo efectos beneficiosos si se administra hasta 48 horas después de la ingestión de paracetamol.

En general, la NAC oral se administra por vía enteral como una dosis de carga de 140 mg/kg seguida de 70 mg/kg cada cuatro horas durante 17 dosis más. La NAC puede ser difícil de administrar debido a su sabor y a su tendencia a provocar náuseas y vómitos. Para maximizar la tolerancia, puede diluirse hasta una solución del 5 por ciento a partir de sus soluciones comerciales del 10 por ciento o del 20 por ciento.

Los estudios de laboratorio de referencia deben incluir bilirrubina, AST, ALT y tiempo de protrombina (con INR). Los estudios deben repetirse al menos diariamente. Una vez que se haya determinado que se ha producido una sobredosis potencialmente tóxica, la NAC debe continuarse durante todo el régimen de 17 dosis, incluso después de que el nivel de paracetamol sea indetectable en la sangre. Si se desarrolla una insuficiencia hepática, la NAC debe continuarse más allá de las 17 dosis estándar hasta que la función hepática mejore o hasta que el paciente se someta a un trasplante de hígado.

La tasa de mortalidad por sobredosis de paracetamol comienza a ascender dos días después de la ingesta, alcanza un máximo en el cuarto día y luego disminuye gradualmente. Los pacientes con una mala evolución deben ser identificados precozmente y trasladados a un centro capaz de realizar un trasplante de hígado.

La acidemia es el indicador más ominoso de una probable mortalidad y de la necesidad de un trasplante. Se informó de una tasa de mortalidad del 95 por ciento sin trasplante en pacientes que tenían un pH documentado inferior a 7,30.

Otros indicadores de mal pronóstico son la insuficiencia renal, la encefalopatía hepática de grado tres o peor, un tiempo de protrombina marcadamente elevado o un aumento del tiempo de protrombina del tercer al cuarto día. Un estudio ha demostrado que un nivel de factor V inferior al 10 por ciento de lo normal indicaba un mal pronóstico (91 por ciento de mortalidad), mientras que una relación entre el factor VIII y el factor V inferior a 30 indicaba un buen pronóstico (100 por ciento de supervivencia).

• Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, L. J. Marnett y J. A. Oates. 2002. Determinantes de la especificidad celular del acetaminofén como inhibidor de la prostaglandina H2 sintasa. Actas de la Academia Nacional de Ciencias 99(10): 7130-35. PMID 12011469. Texto completo. Recuperado el 11 de febrero de 2016.
• Brodie, B. B., y J. Axelrod. 1948. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94: 29-38.
• Crippin, J. S. 1993. Acetaminophen hepatotoxicity: potentiation by isoniazid. Am J Gastroenterol 88(4): 590-92. PMID 8470644.
• Nolan, C. M., R. E. Sandblom, K. E. Thummel, J. T. Slattery, y S. D. Nelson. 1994. Hepatotoxicidad asociada con el uso de acetaminofén en pacientes que reciben terapia con múltiples medicamentos para la tuberculosis. Chest 105(2): 408-11. PMID 7508362.
• Swierkosz, T. A., L. Jordan, M. McBride, K. McGough, J. Devlin, y R. M. Botting. 2002. Actions of paracetamol on cyclooxygenases in tissue and cell homogenates of mouse and rabbit. Med Sci Monit 8(12): BR496-503. PMID 12503027.
• Zimmerman, H. J., y W. C. Maddrey. 1995. Hepatotoxicidad del acetaminofén (paracetamol) con la ingesta regular de alcohol: análisis de casos de desacierto terapéutico. Hepatology 22(3): 767-73. PMID 7657281.