La doxiciclina está aprobada para el tratamiento del ántraxx1. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), la ciprofloxacina (500 mg, por vía oral, dos veces al día durante 60 días) es el antibiótico de elección para la terapia profiláctica inicial entre las mujeres embarazadas asintomáticas expuestas al Bacillus anthracis. En los casos en los que la cepa específica de B. anthracis ha demostrado ser sensible a la penicilina, puede considerarse el tratamiento profiláctico con amoxicilina (500 mg, por vía oral, tres veces al día durante 60 días)2. La doxiciclina debe utilizarse como profilaxis sólo cuando haya contraindicaciones para el uso de otros antibióticos apropiados. Las directrices de los CDC para el tratamiento de la infección por ántrax en mujeres embarazadas recomiendan ciprofloxacina o doxiciclina con uno o dos antibióticos más en caso de ántrax por inhalación o afectación sistémica3.
Aunque no hay estudios controlados sobre el uso de doxiciclina en mujeres embarazadas que demuestren su seguridad, una revisión de expertos de los datos publicados sobre las experiencias con el uso de doxiciclina durante el embarazo realizada por TERIS -el Sistema de Información sobre Teratógenos- concluyó que es poco probable que las dosis terapéuticas durante el embarazo supongan un riesgo teratogénico sustancial (cantidad y calidad de los datos = limitada a regular), pero los datos son insuficientes para afirmar que no hay riesgo4. El riesgo de tinción cosmética de los dientes primarios por la doxiciclina es indeterminado (cantidad y calidad de los datos = muy limitada)4. No se dispone de datos en humanos para evaluar los efectos de un tratamiento a largo plazo en mujeres embarazadas como el propuesto para el tratamiento de la exposición al ántrax. La doxiciclina se excreta en la leche materna. El uso a corto plazo en mujeres lactantes no está necesariamente contraindicado, sin embargo, se desconocen los efectos de la exposición prolongada a la doxiciclina en la leche materna5.
Antecedentes: Históricamente se ha desaconsejado el uso de doxiciclina durante el embarazo, a menos que sea probable que otros medicamentos no sean eficaces o estén contraindicados1. Esto se debe al conocimiento de que las tetraciclinas causan tinción cosmética de la dentición primaria en los fetos expuestos durante el segundo o tercer trimestre del embarazo6,7 y a la preocupación de los fabricantes por la posible hipoplasia del esmalte y la depresión del crecimiento óseo del feto1.
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Efectos adversos en los dientes y huesos del feto |
– No se han publicado datos en humanos que demuestren que la exposición fetal a la doxiciclina provoque manchas cosméticas en los dientes primarios, sin embargo, esto no puede descartarse debido al efecto de la clase de tetraciclina. Se ha demostrado que la preocupación por la hipoplasia del esmalte y la caries con la exposición in utero a la tetraciclina no está relacionada8,9. – Aunque no se ha comunicado con la doxiciclina o con la exposición in utero, la tetraciclina oral administrada a bebés prematuros se ha asociado con una disminución del crecimiento del peroné que fue reversible cuando se suspendió el fármaco10. – Aunque no ha habido informes en humanos, se observó un aumento de la frecuencia de anomalías esqueléticas asociadas a la toxicidad materna entre las crías de ratones preñados, pero no de conejos, tratados con 17 veces la dosis máxima de doxiciclina en humanos11. |
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Otros efectos teratogénicos y resultados |
– Un estudio de casos y controles (18.515 madres de bebés con anomalías congénitas y 32,804 madres de bebés sin anomalías congénitas) muestra una asociación débil pero marginalmente significativa con el total de malformaciones y el uso de doxiciclina en cualquier momento del embarazo. (Sesenta y tres (0,19%) de los controles y 56 (0,30%) de los casos fueron tratados con doxiciclina). Esta asociación no se observó cuando el análisis se limitó al tratamiento materno durante el periodo de organogénesis (es decir, en el segundo y tercer mes de gestación), con la excepción de una relación marginal con el defecto del tubo neural basada en sólo dos casos expuestos. Los autores pensaron que la diferencia significativa con las malformaciones totales podría atribuirse al sesgo de recuerdo12. – Un pequeño estudio prospectivo de 81 embarazos describe a 43 mujeres embarazadas tratadas durante 10 días con doxiciclina durante el primer trimestre temprano. Todas las madres informaron de que sus bebés expuestos eran normales al año de edad13. |
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Otros efectos teratogénicos y resultados (cont’d) |
– Un estudio de vigilancia noestudio de vigilancia de beneficiarios de Medicaid, no revisado por pares, en el que participaron 229,101 embarazos completados informó que los datos sobre 1.795 embarazos expuestos a la doxiciclina no apoyaron una asociación entre la doxiciclina y cualquiera de las seis malformaciones específicas evaluadas (es decir.e., defectos cardiovasculares, hendiduras orales, espina bífida, polidactilia, defectos de reducción de extremidades e hipospadias)14. – Los datos no publicados de un estudio de casos y controles en curso informan de 34 exposiciones a la doxiciclina en el primer trimestre entre las madres de bebés con malformaciones, sin agrupación aparente de categorías o defectos específicos15. – Con la excepción de las anomalías esqueléticas (véase más arriba), la frecuencia de malformaciones no aumentó con la exposición a la doxiciclina durante el embarazo entre las crías de ratones o conejos, pero en el nivel de dosis más alto se observó una disminución del peso fetal (ratones y conejos), y un aumento de la muerte fetal (conejos) en asociación con la toxicidad materna11. – No se produjeron efectos teratogénicos entre las crías de ratones, ratas o conejos preñados a los que se les administró unas 100 veces la dosis habitual de doxiciclina en humanos16. Otro estudio no encontró teratogenicidad con la exposición a la doxiciclina en ratas, conejos o monos17. |
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Toxicidad hepática materna |
– Aunque no hay informes publicados sobre el uso de doxiciclina, el uso de tetraciclina se ha asociado con el hígado graso del embarazo18,19. Se ha informado de que este trastorno, raro pero a menudo mortal, se produce tras el uso de tetraciclina intravenosa en dosis altas para tratar la pielonefritis20. |
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Duración de la exposición |
– La gran mayoría de la experiencia notificada con doxiciclina durante el embarazo humano (como se ha descrito anteriormente) es una exposición a corto plazo, en el primer trimestre. |
Preparado por el Equipo de Embarazo, Food and Drug Administration 10/30/01
1 Información del producto Vibramycin®, 2001
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2 Aviso a los lectores: Recomendaciones actualizadas para la profilaxis antimicrobiana entre mujeres embarazadas asintomáticas después de la exposición al Bacillus anthracis. MMWR 2001;50(43):960.
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5043a5.htm
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3 Actualización: Investigación del ántrax relacionado con el bioterrorismo y directrices provisionales para el manejo de la exposición y la terapia antimicrobiana, octubre de 2001. MMWR 2001;50(42);909-919 http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5042a1.htm.
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4 Friedman JM y Polifka JE. Efectos teratogénicos de los medicamentos. Un recurso para los clínicos (TERIS). Baltimore, MD: The Johns Hopkins University Press; 2000:149-195.
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5 Hale T. Medications and Mothers Milk. 9ª edición. Amarillo, TX:Pharmasoft Publishing;2000:225-226.
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6 Toaff R, and Ravid R. Tetracyclines and the teeth. Lancet 1966;2:281-282.
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7 Cohlan SQ. Tinción de los dientes por tetraciclinas. Teratology 1977;15:127-130.
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8 Genot MT, Golan HP, Porter PJ y Audra PH. Efecto de la administración de tetraciclina en el embarazo sobre la dentición primaria de la descendencia. J Oral Med 1970;25:75-79.
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9 Rebich T, Kumar J, Brustman B. Dental caries and tetracycline-stained dentition in an American Indian population. J Dent Res 1985;64(3):462-464.
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10 Cohlan SQ, Bevelander G, and Tiamsic T. Growth inhibition of prematures receiving tetracycline. Am J Dis Child 1963;105:453-461.
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11 Bastianini L y Felisati. Antibiotica 1970;8:161-178.
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12 Czeizel AE and Rockenbauer M. Teratogenic study of doxycycline. Obstet Gynecol 1997;89:524-528.
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13 Horne HW Jr,y Kundsin RB. The role of mycoplasma among 81 consecutive pregnancies: a prospective study. Int J Fertil 1980;25:315-317.
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14 Briggs GG, Freeman RK, y Yaffe SJ. Medicamentos en el embarazo y la lactancia. Una guía de referencia para el riesgo fetal y neonatal. 5ª edición. Baltimore, MD:Williams & Wilkins; 1997: 1011-1013.
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15 Comunicación personal – Allen Mitchell, MD, Slone Epidemiology Unit.
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16 Cahen RL y Fave A. Absence of teratogenic effect of 6-alpha-deoxy-5 oxytetracycline. Fed Proc Fed Am Soc Exp Biol 1972;31:238.
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17 Delahunt CS, Jacobs RT, Stebbins RB y Reiser N. Toxicology of vibramycin. Toxicol Appl Pharmacol 1967;10:402.
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18 Kunelis CT, Peters JL y Edmondson HA. Hígado graso del embarazo y su relación con la terapia de tetraciclina. Am J Med 1965;38:359 – 377.
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19 Wenk RE, Gebhardt FC, Bhagavan BS, Lustgarten JA, y McCarthy EF. Tetracycline-associated fatty liver of pregnancy, including possible pregnancy risk after chronic dermatologic use of tetracycline. J Reprod Med 1981;26:135-141.
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20 Schultz JC, Adamson JS, Workman WW y Norman TD. Enfermedad hepática fatal tras la administración intravenosa de tetraciclina en dosis altas. NEJM 1963;269(19):999-1004.
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