Terapia de la enfermedad pulmonar por el complejo Mycobacterium avium | American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Una pastilla te hace más grande, y una píldora te hace pequeño, y las que te da mamá, no hacen nada de nada

Jefferson Airplane, «White Rabbit»

En un editorial titulado, «Enfermedad por Mycobacterium avium: por fin se avanza», el Dr. Joe Bates describió la terapia con macrólidos para la enfermedad pulmonar por complejo Mycobacterium avium (MAC) como «el progreso más importante realizado en más de 30 años en el tratamiento de la enfermedad pulmonar por MAC» (1). Lamentablemente, ese grado de entusiasmo inicial se ha atenuado un poco con la experiencia posterior. Hay múltiples razones que explican la dificultad para tratar la enfermedad pulmonar por MAC, pero una sospecha recurrente y molesta es que no sólo los propios medicamentos son intrínsecamente inadecuados desde el punto de vista microbiológico, sino que tampoco los utilizamos de forma óptima.

En este número de la revista, van Ingen y sus colegas (pp. 559-565) exploran algunos factores intrigantes y potencialmente corregibles asociados a la administración de la medicación por MAC que podrían influir favorablemente en la respuesta al tratamiento por MAC (2). Los autores evaluaron 531 análisis farmacocinéticos realizados a 481 pacientes que recibían regímenes de tratamiento basados en macrólidos para la enfermedad pulmonar por MAC. Descubrieron que las concentraciones séricas máximas (Cmáx) se encontraban con frecuencia por debajo del rango objetivo para el etambutol, la claritromicina y la azitromicina, y que la administración simultánea de rifampicina conducía a una mayor disminución de la Cmáx para los macrólidos, y especialmente para la claritromicina. Los índices tradicionalmente asociados a la actividad bactericida, como la relación Cmáx/área bajo la curva (AUC), rara vez se cumplieron para ningún fármaco del régimen de tratamiento. Los autores concluyeron que los regímenes actualmente recomendados para la enfermedad pulmonar por MAC están asociados con bajas concentraciones de fármacos clave, incluidos los macrólidos, y que esto podría explicar, al menos en parte, los malos resultados de los regímenes de tratamiento actualmente recomendados para el MAC. De ser cierto, la cuestión principal que plantea este artículo es si la manipulación de la dosificación de los medicamentos para mitigar las interacciones entre ellos y optimizar los índices farmacodinámicos puede mejorar los resultados del tratamiento de la enfermedad pulmonar por MAC.

Una suposición importante en la que se basan las conclusiones de este estudio es que las capacidades inhibitorias mínimas (CIM) de los antimicrobianos para el MAC son significativas desde el punto de vista clínico, predicen la respuesta in vivo a los agentes antimicrobianos y pueden utilizarse para guiar las opciones terapéuticas de la enfermedad por MAC. Hasta la fecha, esta suposición para la enfermedad del MAC sólo se ha corroborado para la claritromicina y la azitromicina (3-7). Los estudios han demostrado sistemáticamente que no hay correlación entre la CIM in vitro de rifampicina, etambutol y estreptomicina para el MAC y la respuesta in vivo de los pacientes a estos fármacos en el contexto de la terapia multifarmacológica (5-7). Esta observación pone de manifiesto la diferencia más importante entre los enfoques para tratar el MAC y la tuberculosis (TB). Confiar en los datos de susceptibilidad in vitro de los aislados de MAC para determinar los regímenes de tratamiento proporciona potencialmente pocos beneficios y, en algunos casos, puede incluso conducir a elecciones de fármacos perjudiciales (8). Además, no existen «puntos de corte» o «puntos de ruptura» estandarizados de la CIM para ningún fármaco que no sea la claritromicina para determinar la «susceptibilidad» o «resistencia» in vivo al MAC. Por lo tanto, estos términos tienen, en el mejor de los casos, un significado limitado en el contexto de la enfermedad pulmonar por MAC para los fármacos distintos de los macrólidos.

La(s) explicación(es) de este fenómeno sigue(n) siendo poco conocida(s). En una revisión concisa y elegante de los factores de resistencia a los antibióticos de las micobacterias no tuberculosas (MNT), Van Ingen y sus colaboradores señalaron que «la resistencia natural a los fármacos determina una gran parte de la multirresistencia a los fármacos que es habitual en las MNT. Esta multirresistencia, a su vez, es una explicación probable de la limitada eficacia de los regímenes de tratamiento actuales para la enfermedad de las MNT…». Además, para la mayoría de los fármacos no existe una correlación clara entre la actividad in vitro y el resultado del tratamiento, in vivo» (9). Otro factor que complica la terapia contra el MAC es la dependencia de regímenes multifarmacológicos, que se sabe que están asociados a importantes interacciones farmacológicas, por lo que es difícil determinar la contribución a la eficacia de los fármacos individuales y su correlación individual con parámetros in vitro como la CIM. Los únicos ensayos de monoterapia publicados para la enfermedad pulmonar por MAC se han realizado con claritromicina y azitromicina, aunque la correlación con la actividad in vitro de los macrólidos persiste para los macrólidos incluso con regímenes multifármacos que incluyen rifampicina (3-7). No se han realizado estudios de monoterapia de este tipo con rifampicina o etambutol en la enfermedad pulmonar por MAC, lo que hace difícil asignar un significado in vivo a la CIM de cualquiera de los fármacos. Además, es probable que la eficacia de un fármaco individual pueda verse afectada en múltiples y contradictorias direcciones cuando se dosifica en regímenes multifarmacológicos. Por ejemplo, aunque los niveles sanguíneos de etambutol pueden disminuir en los regímenes que contienen rifampicina, lo que hace que el etambutol sea potencialmente menos eficaz, los dos fármacos pueden mostrar sinergia in vitro para eliminar el MAC, una sinergia que teóricamente podría reducir los niveles de etambutol necesarios in vivo para la eficacia (10). Actualmente no está nada claro cómo se equilibran estos efectos en el paciente con enfermedad pulmonar por MNT.

Si no se puede confiar en las CMI para guiar la terapia, ¿cuál es la importancia de los parámetros farmacodinámicos objetivo, que presumiblemente se asocian con un mayor tiempo de exposición del MAC a concentraciones de antibiótico por encima de la CMI? Si, por ejemplo, los pacientes tienen la misma probabilidad de responder (o de no responder) a regímenes multifarmacológicos que contienen etambutol, independientemente de que su CIM para el etambutol sea baja o alta, ¿son relevantes y/o significativos los valores de Cmáx, Cmáx/MIC o AUC/MIC para el etambutol? Al igual que ocurre con las propias CIM, no es seguro que los índices farmacodinámicos insatisfactorios o subóptimos se asocien al fracaso del tratamiento o, por el contrario, que los parámetros farmacológicos satisfactorios se asocien al éxito del tratamiento. La inclusión de este tipo de datos de resultados en el presente estudio habría sido de gran interés.

Sin embargo, existen datos clínicos limitados que sí apoyan la idea de que el ajuste de la dosis en la enfermedad pulmonar por MAC puede mejorar los resultados del tratamiento. Kobashi y sus colegas demostraron recientemente que un aumento de la dosis de claritromicina de aproximadamente 500 mg/día a 800 mg/día en regímenes multifármacos basados en macrólidos mejoró significativamente el resultado microbiológico en pacientes con enfermedad pulmonar por MAC. No se proporcionaron los niveles de los fármacos macrólidos ni los datos farmacodinámicos de los pacientes de este estudio (7). Quizá no sea sorprendente que esta aparente afirmación del estudio actual se haya observado con el único fármaco cuya CMI in vitro se correlaciona con la respuesta al tratamiento in vivo (2, 7).

Las analogías entre la terapia del MAC y la de la tuberculosis son limitadas, pueden ser engañosas y están plagadas de advertencias, pero algunos puntos pueden ser pertinentes. Aunque es una verdad inmutable que las CMI in vitro predicen significativamente la «susceptibilidad» y la «resistencia» in vivo para la TB, no se ha demostrado prospectivamente que el cumplimiento, y mucho menos la optimización, de los parámetros farmacodinámicos utilizados en este estudio sea necesario para el éxito del tratamiento de la TB susceptible a los medicamentos. En el tratamiento de la tuberculosis, es evidente que hay otros factores, además de las CIM in vitro, como el efecto postantibiótico y las concentraciones intracelulares del fármaco, que permiten una terapia intermitente exitosa con tan sólo una administración semanal del fármaco (11). También es muy evidente, sobre la base de las directrices de dosificación actuales, que muchos pacientes están funcionalmente «infradotados» con rifampicina y, sin embargo, de alguna manera se las arreglan para lograr una terapia exitosa contra la TB. La cuestión es que, aunque las hipótesis sobre los niveles de fármacos y las CIM son pertinentes en algunos entornos, no son necesariamente extrapolables al tratamiento de patógenos micobacterianos, incluida la tuberculosis, que tienen características no consistentes o análogas al tratamiento de otros patógenos.

La hipótesis planteada por este estudio es que los ajustes de dosis, generalmente dosis mayores que las utilizadas actualmente, y las sustituciones de fármacos, por ejemplo, de rifampicina a rifabutina, podrían mejorar las características farmacodinámicas de estos agentes y, por tanto, mejorar el resultado del tratamiento. Cabe destacar que un factor importante que influyó en las actuales directrices de tratamiento de la Sociedad Torácica Americana/Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América para la enfermedad pulmonar por MAC fue la frecuente toxicidad e intolerancia a los fármacos encontrada por los pacientes con enfermedad pulmonar por MAC, en particular con dosis altas de macrólidos y la inclusión de rifabutina en lugar de rifampicina en los regímenes multifarmacológicos (10). Estas toxicidades no son infrecuentes, especialmente en personas de edad avanzada, y es probable que las intervenciones y los ajustes que serían necesarios para mejorar los perfiles farmacológicos de estos fármacos lo suficiente como para marcar una diferencia terapéutica no sean prácticos o realizables.

¿Los resultados de la enfermedad pulmonar por MAC con la terapia «estándar» basada en macrólidos son frecuentemente decepcionantes? Inequívocamente sí. ¿Existen interacciones farmacológicas importantes, especialmente entre las rifamicinas y los macrólidos, que disminuyen significativamente los niveles del fármaco? Sin lugar a dudas, sí. ¿Se puede intervenir para mejorar los parámetros farmacodinámicos de los fármacos de tratamiento de la MAC? Muy probablemente. ¿La manipulación de las dosis de los medicamentos del MAC y de los horarios de dosificación para optimizar los índices farmacodinámicos mejorará los resultados de la terapia de la enfermedad pulmonar del MAC? «Pregúntale a Alicia, creo que ella lo sabrá» (Jefferson Airplane, «White Rabbit»); lo cual es una suerte porque no lo sabemos. Como se ha comentado, hay razones válidas para ser escépticos en cuanto a una respuesta afirmativa a esta pregunta, pero hay que destacar que los hallazgos de los autores al menos apoyan una vía potencial hacia el control de los resultados del tratamiento de la enfermedad pulmonar por MAC para el clínico que tiene que lidiar con opciones de tratamiento frustrantemente limitadas y con las peculiaridades del tratamiento de la MAC en general. La respuesta definitiva vendrá con un estudio prospectivo del tratamiento de la enfermedad pulmonar por MAC con la manipulación de las dosis de los fármacos para optimizar los parámetros farmacodinámicos con la posterior evaluación de los resultados del tratamiento. Dada la escasez de apoyo financiero previo para los estudios de tratamiento de NTM, también debemos depositar nuestras esperanzas en la aparición de agentes antimicrobianos con mejor actividad contra el MAC.

«Sería tan agradable que algo tuviera sentido para variar» (12). Inequívocamente, sí.

Sección:

Bates JH. Enfermedad por Mycobacterium avium: progresos por fin . Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1737-1738.

Abstract, Medline, Google Scholar

van Ingen J, Egelund EF, Levin A, Totten SE, Boeree MJ, Mouton JW, Aarnoutse RE, Heifets LB, Peloquin CA, Daley CL. La farmacocinética y la farmacodinámica del tratamiento de la enfermedad pulmonar por Mycobacterium avium complex. Am J Respir Crit Care Med 2012;186:559-565.

Resumen, Medline, Google Scholar

Wallace RJ, Brown BA, Griffith DE, Girard WM, Murphy DT, Onyi GO, Steingrube VA, Mazurek GH. Monoterapia inicial con claritromicina para la enfermedad pulmonar del complejo Mycobacterium avium-intracellulare. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:1335-1341.

Resumen, Medline, Google Scholar

Griffith DE, Brown BA, Girard WM, Murphy DT, Wallace RJ. Actividad de la azitromicina contra la enfermedad pulmonar por Mycobacterium avium complex en pacientes no infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. Clin Infect Dis 1996;23:983-989.