ADVERTENCIAS
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PRECAUCIONES
Eventos graves relacionados con el asma
Hospitalizaciones, Intubaciones, Muerte
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ANORO ELLIPTA en pacientes con asma. ANORO ELLIPTA no está indicado para el tratamiento del asma.
El uso de LABA como monoterapia (sin CSI) para el asma se asocia con un mayor riesgo de muerte relacionada con el asma. Los datos disponibles de ensayos clínicos controlados también sugieren que el uso de LABA como monoterapia aumenta el riesgo de hospitalización relacionada con el asma en pacientes pediátricos y adolescentes. Estos resultados se consideran un efecto de clase de la monoterapia con LABA. Cuando los LABA se utilizan en combinación de dosis fijas con CSI, los datos de grandes ensayos clínicos no muestran un aumento significativo del riesgo de acontecimientos graves relacionados con el asma (hospitalizaciones, intubaciones, muerte) en comparación con los CSI solos.
Un ensayo estadounidense de 28 semanas, controlado con placebo, en el que se comparó la seguridad de otro LABA (salmeterol) con placebo, cada uno de ellos añadido al tratamiento habitual del asma, mostró un aumento de las muertes relacionadas con el asma en los sujetos que recibieron salmeterol (13/13.176 en sujetos tratados con salmeterol frente a 3/13.179 en sujetos tratados con placebo; riesgo relativo: 4,37 ). El aumento del riesgo de muerte relacionada con el asma se considera un efecto de clase de los LABA, incluido el vilanterol, uno de los principios activos de ANORO ELLIPTA.
No se ha realizado ningún ensayo adecuado para determinar si la tasa de muerte relacionada con el asma aumenta en los sujetos tratados con ANORO ELLIPTA.
Los datos disponibles no sugieren un aumento del riesgo de muerte con el uso de LABA en pacientes con EPOC.
Deterioro de la enfermedad y episodios agudos
ANORO ELLIPTA no debe iniciarse en pacientes durante episodios de EPOC que se deterioren rápidamente o que puedan poner en peligro su vida. ANORO ELLIPTA no se ha estudiado en sujetos con EPOC con deterioro agudo. El inicio de ANORO ELLIPTA en este contexto no es apropiado.
ANORO ELLIPTA no debe utilizarse para el alivio de los síntomas agudos, es decir, como terapia de rescate para el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. ANORO ELLIPTA no se ha estudiado para el alivio de los síntomas agudos y no deben utilizarse dosis adicionales para ese fin. Los síntomas agudos deben tratarse con un agonista beta2 de acción corta inhalado.
Al iniciar el tratamiento con ANORO ELLIPTA, los pacientes que han estado tomando agonistas beta2 de acción corta orales o inhalados de forma regular (por ejemplo, 4 veces al día) deben ser instruidos para que suspendan el uso regular de estos medicamentos y los utilicen sólo para el alivio sintomático de los síntomas respiratorios agudos. Cuando se prescriba ANORO ELLIPTA, el profesional sanitario debe prescribir también un agonista beta2 inhalado de acción corta e instruir al paciente sobre cómo debe utilizarlo. El aumento del uso de agonistas beta2 inhalados de acción corta es una señal de deterioro de la enfermedad para la que está indicada una rápida atención médica.
La EPOC puede deteriorarse de forma aguda durante un periodo de horas o de forma crónica durante varios días o más. Si ANORO ELLIPTA ya no controla los síntomas de broncoconstricción; el agonista beta2 de acción corta inhalado por el paciente se vuelve menos eficaz; o el paciente necesita más agonista beta2 de acción corta de lo habitual, estos pueden ser marcadores de deterioro de la enfermedad. En este contexto, debe llevarse a cabo de inmediato una reevaluación del paciente y de la pauta de tratamiento de la EPOC.
Aumentar la dosis diaria de ANORO ELLIPTA por encima de la dosis recomendada no es apropiado en esta situación.
Uso excesivo de Anoro Ellipta y uso con otros beta2 agonistas de acción prolongada
ANORO ELLIPTA no debe utilizarse con más frecuencia de la recomendada, a dosis más altas de las recomendadas o junto con otros medicamentos que contengan LABA, ya que puede producirse una sobredosis. Se han notificado efectos cardiovasculares clínicamente significativos y muertes en asociación con el uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos inhalados. Los pacientes que utilicen ANORO ELLIPTA no deben utilizar otro medicamento que contenga un LABA (p. ej, salmeterol, fumarato de formoterol, tartrato de arformoterol, indacaterol) por ningún motivo.
Interacciones medicamentosas con inhibidores fuertes del citocromo P450 3A4
Se debe tener precaución al considerar la coadministración de ANORO ELLIPTA con ketoconazol y otros inhibidores fuertes conocidos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por ejemplo, ritonavir, claritromicina, conivaptán, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol) porque pueden producirse mayores efectos adversos cardiovasculares .
Broncoespasmo paradójico
Al igual que con otros medicamentos inhalados, ANORO ELLIPTA puede producir broncoespasmo paradójico, que puede ser potencialmente mortal. Si se produce un broncoespasmo paradójico tras la administración de ANORO ELLIPTA, debe tratarse inmediatamente con un broncodilatador inhalado de acción corta; debe interrumpirse inmediatamente la administración de ANORO ELLIPTA y debe instaurarse un tratamiento alternativo.
Reacciones de hipersensibilidad
Tras la administración de ANORO ELLIPTA pueden producirse reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia, angioedema, erupción cutánea y urticaria. Interrumpa la administración de ANORO ELLIPTA si se producen dichas reacciones. Se han notificado reacciones anafilácticas en pacientes con alergia grave a la proteína de la leche tras la inhalación de otros medicamentos en polvo que contienen lactosa; por lo tanto, los pacientes con alergia grave a la proteína de la leche no deben utilizar ANORO ELLIPTA.
Efectos cardiovasculares
Vilanterol, al igual que otros agonistas beta2, puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes, medido por aumentos de la frecuencia del pulso, de la presión arterial sistólica o diastólica, o de los síntomas . Si se producen tales efectos, puede ser necesario interrumpir la administración de ANORO ELLIPTA. Además, se ha informado de que los beta-agonistas producen cambios electrocardiográficos, como aplanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QTc y depresión del segmento ST, aunque se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Se han notificado casos mortales en asociación con el uso excesivo de fármacos simpaticomiméticos inhalados.
Por lo tanto, ANORO ELLIPTA debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión.
En un ensayo de 52 semanas de duración en sujetos con EPOC, las tasas ajustadas a la exposición de cualquier acontecimiento adverso cardíaco mayor durante el tratamiento, incluyendo hemorragias del sistema nervioso central y afecciones cerebrovasculares no mortales, infarto de miocardio no mortal, infarto agudo de miocardio no mortal y muerte adjudicada durante el tratamiento debido a acontecimientos cardiovasculares, fue de 2.2 por cada 100 pacientes-años para furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol 100 mcg/62,5 mcg/100 mcg (n = 4.151), 1,9 por cada 100 pacientes-años para furoato de fluticasona/vilanterol 100 mcg/25 mcg (n = 4.134), y 2,2 por cada 100 pacientes-años para ANORO ELLIPTA (n = 2.070). Se produjeron muertes durante el tratamiento debidas a acontecimientos cardiovasculares en 20 de 4.151 pacientes (0,54 por cada 100 pacientes-año) que recibieron furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol, en 27 de 4.134 pacientes (0,78 por cada 100 pacientes-año) que recibieron furoato de fluticasona/vilanterol y en 16 de 2.070 pacientes (0.94 por cada 100 pacientes-año) que recibieron ANORO ELLIPTA.
Condiciones coexistentes
ANORO ELLIPTA, como todos los medicamentos que contienen aminas simpaticomiméticas, debe utilizarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis y en aquellos que son inusualmente sensibles a las aminas simpaticomiméticas. Se ha notificado que dosis del agonista beta2-adrenoceptor albuterol, cuando se administran por vía intravenosa, agravan la diabetes mellitus preexistente y la cetoacidosis.
Empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho
ANORO ELLIPTA debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho. Los prescriptores y los pacientes también deben estar atentos a los signos y síntomas de glaucoma de ángulo estrecho agudo (por ejemplo, dolor o molestia ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas en asociación con ojos rojos por congestión conjuntival y edema corneal). Indique a los pacientes que consulten inmediatamente a un profesional sanitario si se desarrolla alguno de estos signos o síntomas.
Amoramiento de la retención urinaria
ANORO ELLIPTA debe utilizarse con precaución en pacientes con retención urinaria. Los prescriptores y los pacientes deben estar atentos a los signos y síntomas de retención urinaria (por ejemplo, dificultad para orinar, dolor al orinar), especialmente en pacientes con hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga. Indique a los pacientes que consulten inmediatamente a un profesional sanitario si se presenta alguno de estos signos o síntomas.
Hipocalemia e hiperglucemia
Los medicamentos agonistas beta-adrenérgicos pueden producir una hipocalemia significativa en algunos pacientes, posiblemente a través de una derivación intracelular, que tiene el potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. La disminución del potasio sérico suele ser transitoria y no requiere suplementos. Los medicamentos beta-agonistas pueden producir hiperglucemia transitoria en algunos pacientes.
En 4 ensayos clínicos de 6 meses de duración en los que se evaluó ANORO ELLIPTA en sujetos con EPOC, no hubo evidencia de un efecto del tratamiento sobre la glucosa o el potasio séricos.
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado aprobado por la FDA (INFORMACIÓN AL PACIENTE e instrucciones de uso).
Eventos graves relacionados con el asma
ANORO ELLIPTA no está indicado para el tratamiento del asma. Informe a los pacientes de que los LABA, como el vilanterol (uno de los principios activos de ANORO ELLIPTA), cuando se utilizan solos (sin CSI) para el asma aumentan el riesgo de hospitalización relacionada con el asma o de muerte relacionada con el asma.
No para los síntomas agudos
Informe a los pacientes de que ANORO ELLIPTA no está indicado para aliviar los síntomas agudos de la EPOC y de que las dosis adicionales no deben utilizarse con ese fin. Aconseje a los pacientes que traten los síntomas agudos con un agonista beta2 inhalado de acción corta, como el albuterol. Proporcionar a los pacientes dicho medicamento e instruirles sobre cómo debe utilizarse.
Instruya a los pacientes para que busquen atención médica inmediatamente si experimentan alguno de los siguientes síntomas:
- Disminución de la eficacia de los agonistas beta2 inhalados de acción corta
- Necesidad de realizar más inhalaciones de lo habitual de agonistas beta2 inhalados de acción corta
- Disminución significativa de la función pulmonar según lo indicado por el médico
Indicar a los pacientes que no deben interrumpir el tratamiento con ANORO ELLIPTA sin la orientación del profesional sanitario ya que los síntomas pueden reaparecer tras la interrupción.
No utilice otros beta2 agonistas de acción prolongada
Indique a los pacientes que no utilicen otros medicamentos que contengan un LABA. Los pacientes no deben utilizar más de la dosis recomendada de una vez al día de ANORO ELLIPTA.
Instruya a los pacientes que han estado tomando agonistas beta2 de acción corta inhalados de forma regular para que interrumpan el uso regular de estos productos y los utilicen sólo para el alivio sintomático de los síntomas agudos.
Broncoespasmo paradójico
Al igual que otros medicamentos inhalados, ANORO ELLIPTA puede causar broncoespasmo paradójico. Si se produce un broncoespasmo paradójico, indique a los pacientes que interrumpan la administración de ANORO ELLIPTA y que se pongan en contacto con su médico inmediatamente.
Riesgos asociados al tratamiento con agonistas beta
Informe a los pacientes de los efectos adversos asociados a los agonistas beta2, como palpitaciones, dolor en el pecho, frecuencia cardíaca rápida, temblores o nerviosismo.
Empeoramiento del glaucoma de ángulo estrecho
Instruya a los pacientes para que estén atentos a los signos y síntomas del glaucoma de ángulo estrecho agudo (por ejemplo, dolor o molestia ocular, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas en asociación con ojos rojos por congestión conjuntival y edema corneal). Indique a los pacientes que consulten inmediatamente a un proveedor de atención médica si se presenta cualquiera de estos signos o síntomas.
Amoramiento de la retención urinaria
Instruya a los pacientes para que estén atentos a los signos y síntomas de retención urinaria (por ejemplo, dificultad para orinar, dolor al orinar). Indique a los pacientes que consulten inmediatamente a un profesional sanitario si se presenta alguno de estos signos o síntomas.
Las marcas comerciales son propiedad del grupo de empresas GSK o están autorizadas por él. ANORO ELLIPTA fue desarrollado en colaboración con Innoviva.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Anoro Ellipta
No se han realizado estudios de carcinogénesis, mutagénesis o deterioro de la fertilidad con ANORO ELLIPTA; sin embargo, se dispone de estudios para los componentes individuales, umeclidinio y vilanterol, como se describe a continuación.
Umeclidinio
El umeclidinio no produjo aumentos relacionados con el tratamiento en la incidencia de tumores en estudios de inhalación de 2 años en ratas y ratones a dosis inhaladas de hasta 137 y 295/200 mcg/kg/día (macho/hembra), respectivamente (aproximadamente 20 y 25/20 veces el MRHDID en adultos en base al AUC, respectivamente).
El umeclidinio resultó negativo en los siguientes ensayos de genotoxicidad: el ensayo de Ames in vitro, el ensayo de linfoma de ratón in vitro y el ensayo de micronúcleos de médula ósea de rata in vivo.
No se observaron evidencias de alteración de la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis subcutáneas de hasta 180 mcg/kg/día y a dosis inhaladas de hasta 294 mcg/kg/día, respectivamente (aproximadamente 100 y 50 veces, respectivamente, el MRHDID en adultos en base al AUC).
Vilanterol
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratones, el vilanterol causó un aumento estadísticamente significativo de los adenomas tubulostromales de ovario en las hembras a una dosis de inhalación de 29.500 mcg/kg/día (aproximadamente 7.800 veces la MRHDID en adultos en base al AUC). No se observó ningún aumento de los tumores con una dosis de inhalación de 615 mcg/kg/día (aproximadamente 210 veces la MRHDID en adultos en base al AUC).
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, el vilanterol causó aumentos estadísticamente significativos de leiomiomas mesovarianos en las hembras y un acortamiento de la latencia de los tumores hipofisarios a dosis de inhalación mayores o iguales a 84,4 mcg/kg/día (mayores o iguales a aproximadamente 20 veces la MRHDID en adultos en base al AUC). No se observaron tumores con una dosis de inhalación de 10,5 mcg/kg/día (aproximadamente equivalente a la MRHDID en adultos sobre la base del AUC).
Estos hallazgos de tumores en roedores son similares a los notificados anteriormente para otros fármacos agonistas beta-adrenérgicos. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el uso humano.
Vilanterol dio negativo en los siguientes ensayos de genotoxicidad: el ensayo de Ames in vitro, el ensayo de micronúcleos en médula ósea de rata in vivo, el ensayo de síntesis de ADN no programada (UDS) en rata in vivo y el ensayo de células de embrión de hámster sirio (SHE) in vitro. Vilanterol resultó equívoco en el ensayo de linfoma de ratón in vitro.
No se observaron evidencias de alteración de la fertilidad en ratas macho y hembra con dosis de vilanterol inhalado de hasta 31.500 y 37.100 mcg/kg/día, respectivamente (ambas aproximadamente 5.490 veces el MRHDID basado en el AUC).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
No hay datos suficientes sobre el uso de ANORO ELLIPTA o de sus componentes individuales, umeclidinio y vilanterol, en mujeres embarazadas para informar de un riesgo asociado al medicamento. En estudios de reproducción animal, el umeclidinio administrado por vía inhalatoria o subcutánea a ratas y conejos preñados no se asoció con efectos adversos en el desarrollo embriofetal a exposiciones aproximadamente 50 y 200 veces, respectivamente, la exposición humana a la dosis máxima diaria inhalada recomendada en humanos (MRHDID). El vilanterol administrado por inhalación a ratas y conejos preñados no produjo anormalidades estructurales fetales a exposiciones aproximadamente 70 veces la MRHDID. (Ver Datos.)
Se desconoce el riesgo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo para las poblaciones indicadas. En la población general de EE.UU., el riesgo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.
Consideraciones clínicas
Parto y nacimiento
No existen estudios en humanos que evalúen los efectos de ANORO ELLIPTA, umeclidinio o vilanterol durante el parto. Debido al potencial de interferencia de los beta-agonistas con la contractilidad uterina, el uso de ANORO ELLIPTA durante el parto debe restringirse a aquellas pacientes en las que los beneficios superen claramente los riesgos.
Datos
Datos en animales
La combinación de umeclidinio y vilanterol no se ha estudiado en animales preñados. Se han realizado estudios en animales preñados con umeclidinio y vilanterol individualmente.
Umeclidinio
En estudios separados de desarrollo embriofetal, ratas y conejos preñados recibieron umeclidinio durante el periodo de organogénesis a dosis de hasta aproximadamente 50 y 200 veces la MRHDID, respectivamente (en base al AUC a dosis maternas de inhalación de hasta 278 mcg/kg/día en ratas y a dosis maternas subcutáneas de hasta 180 mcg/kg/día en conejos). No se observaron evidencias de efectos teratogénicos en ninguna de las dos especies.
En un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas, las madres recibieron umeclidinio durante los últimos periodos de gestación y lactancia sin que hubiera evidencias de efectos en el desarrollo de las crías a dosis de hasta aproximadamente 26 veces la MRHDID (en base al AUC a dosis maternas subcutáneas de hasta 60 mcg/kg/día).
Vilanterol
En estudios separados de desarrollo embriofetal, ratas y conejos preñados recibieron vilanterol durante el periodo de organogénesis a dosis de hasta aproximadamente 13,000 y 450 veces, respectivamente, la MRHDID (en base a mcg/m2 en dosis de inhalación materna de hasta 33.700 mcg/kg/día en ratas y en base a AUC en dosis de inhalación materna de hasta 5.740 mcg/kg/día en conejos). No se observaron evidencias de anormalidades estructurales a ninguna dosis en ratas o en conejos hasta aproximadamente 70 veces la MRHDID (sobre una base AUC a dosis maternas de hasta 591 mcg/kg/día en conejos). Sin embargo, se observaron variaciones esqueléticas fetales en conejos a aproximadamente 450 veces la MRHDID (en base al AUC a dosis maternas inhaladas o subcutáneas de 5.740 o 300 mcg/kg/día, respectivamente). Las variaciones esqueléticas incluyeron una disminución o ausencia de osificación en el centro de las vértebras cervicales y en los metacarpianos.
En un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas, las madres recibieron vilanterol durante los últimos meses de la gestación y los períodos de lactancia en dosis de hasta aproximadamente 3.900 veces la MRHDID (en base a mcg/m2 en dosis orales maternas de hasta 10.000 mcg/kg/día). No se observaron evidencias de efectos en el desarrollo de la descendencia.
Lactación
Resumen de riesgos
No se dispone de información sobre la presencia de umeclidinio o vilanterol en la leche humana, los efectos en el niño amamantado o los efectos en la producción de leche. Se detectó umeclidinio en el plasma de las crías de ratas lactantes tratadas con umeclidinio, lo que sugiere su presencia en la leche materna. (Ver Datos.) Deben considerarse los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna junto con la necesidad clínica de la madre de ANORO ELLIPTA y cualquier efecto adverso potencial en el niño amamantado por el umeclidinio o el vilanterol o por la condición materna subyacente.
Datos
La administración subcutánea de umeclidinio a ratas lactantes a ≥60 mcg/kg/día dio lugar a un nivel cuantificable de umeclidinio en 2 de 54 crías, lo que puede indicar la transferencia de umeclidinio en la leche.
Uso pediátrico
ANORO ELLIPTA no está indicado para su uso en niños. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Uso en geriatría
En base a los datos disponibles, no es necesario ajustar la dosis de ANORO ELLIPTA en pacientes geriátricos, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos de edad avanzada.
En los ensayos clínicos de ANORO ELLIPTA para la EPOC participaron 2.143 sujetos de 65 años o más y 478 sujetos de 75 años o más. No se observaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los más jóvenes, y otras experiencias clínicas comunicadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los sujetos de edad avanzada y los más jóvenes.
Deterioro hepático
Los pacientes con deterioro hepático moderado (puntuación de Child-Pugh de 7-9) no mostraron aumentos relevantes en la Cmáx o el AUC, ni la unión a proteínas fue diferente entre los sujetos con deterioro hepático moderado y sus controles sanos. No se han realizado estudios en sujetos con insuficiencia hepática grave.
Deterioro renal
No se produjeron aumentos significativos de la exposición a umeclidinio o vilanterol en sujetos con insuficiencia renal grave (CrCl <30 mL/min) en comparación con los sujetos sanos. No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.