FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Ticagrelor y su principal metabolito interactúan de forma reversible con el receptor P2Y ADP de las plaquetas para impedir la transducción de la señal y la activación plaquetaria. Ticagrelor y su metabolito activo son aproximadamente equipotentes.
Farmacodinámica
La inhibición de la agregación plaquetaria (IPA) por parte de ticagrelor y clopidogrel se comparó en un estudio de 6 semanas en el que se examinaron los efectos de inhibición plaquetaria aguda y crónica en respuesta a 20 μM de ADP como agonista de la agregación plaquetaria.
El inicio de la IPA se evaluó el día 1 del estudio tras las dosis de carga de 180 mg de ticagrelor o 600 mg de clopidogrel. Como se muestra en la Figura 4, la IPA fue mayor en el grupo de ticagrelor en todos los puntos temporales. El efecto máximo de IPA de ticagrelor se alcanzó en torno a las 2 horas, y se mantuvo durante al menos 8 horas.
Se examinó el desplazamiento del IPA después de 6 semanas con ticagrelor 90 mg dos veces al día o clopidogrel 75 mg diarios, de nuevo en respuesta a 20 μM de ADP.
Como se muestra en la Figura 5, la media del IPA máximo tras la última dosis de ticagrelor fue del 88% y del 62% para clopidogrel. El inserto de la Figura 5 muestra que después de 24 horas, la IPA en el grupo de ticagrelor (58%) fue similar a la IPA en el grupo de clopidogrel (52%), lo que indica que los pacientes que pierden una dosis de ticagrelor seguirían manteniendo una IPA similar a la IPA mínima de los pacientes tratados con clopidogrel. Después de 5 días, la PIA del grupo de ticagrelor era similar a la del grupo de placebo. No se sabe cómo sigue el riesgo de hemorragia o el riesgo trombótico con la IPA, ni para ticagrelor ni para clopidogrel.
Figura 4 : Inhibición media de la agregación plaquetaria (±SE) tras dosis orales únicas de placebo, 180 mg de ticagrelor o 600 mg de clopidogrel
Figura 5 : Inhibición media de la agregación plaquetaria (IPA) tras 6 semanas con placebo, ticagrelor 90 mg dos veces al día o clopidogrel 75 mg al día
La transición de clopidogrel a BRILINTA dio lugar a un aumento absoluto del IPA del 26.4% y de BRILINTA a clopidogrel resultó en una disminución absoluta del IPA del 24,5%. Los pacientes pueden pasar de clopidogrel a BRILINTA sin que se interrumpa el efecto antiplaquetario.
Farmacocinética
Ticagrelor demuestra una farmacocinética proporcional a la dosis, que es similar en pacientes y voluntarios sanos.
Absorción
BRILINTA puede tomarse con o sin alimentos. La absorción de ticagrelor se produce con una mediana tmáx de 1,5 h (rango 1,0 – 4,0). La formación del principal metabolito circulante AR-C124910XX (activo) a partir de ticagrelor se produce con una mediana tmáx de 2,5 h (rango 1,5-5,0).
La biodisponibilidad absoluta media de ticagrelor es de aproximadamente el 36% (rango 30%-42%). La ingestión de una comida rica en grasas no tuvo ningún efecto sobre la Cmáx de ticagrelor, pero dio lugar a un aumento del 21% en el AUC. La Cmáx de su metabolito principal se redujo en un 22% sin cambios en el AUC.
BRILINTA como comprimidos triturados mezclados en agua, administrados por vía oral o a través de una sonda nasogástrica en el estómago, es bioequivalente a los comprimidos enteros (AUC y Cmáx dentro del 80-125% para ticagrelor y AR-C124910XX) con una mediana de tmáx de 1,0 horas (rango 1,0 – 4,0) para ticagrelor y 2,0 horas (rango 1.0 – 8,0) para AR-C124910XX.
Distribución
El volumen de distribución en estado estacionario de ticagrelor es de 88 L. Ticagrelor y el metabolito activo se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas humanas (>99%).
Metabolismo
LaCYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo del ticagrelor y de la formación de su principal metabolito activo. El ticagrelor y su principal metabolito activo son sustratos e inhibidores débiles de la glicoproteína P. La exposición sistémica al metabolito activo es de aproximadamente el 30-40% de la exposición de ticagrelor.
Excreción
La principal vía de eliminación de ticagrelor es el metabolismo hepático. Cuando se administra ticagrelor radiomarcado, la recuperación media de la radiactividad es aproximadamente del 84% (58% en heces, 26% en orina). Las recuperaciones de ticagrelor y del metabolito activo en orina fueron ambas inferiores al 1% de la dosis. Es muy probable que la principal vía de eliminación del metabolito principal del ticagrelor sea la secreción biliar. El t medio es de aproximadamente 7 horas para ticagrelor y 9 horas para el metabolito activo.
Poblaciones específicas
Los efectos de la edad, el sexo, la etnia, la insuficiencia renal y la insuficiencia hepática leve sobre la farmacocinética de ticagrelor se presentan en la figura 6. Los efectos son modestos y no requieren un ajuste de la dosis.
Pacientes con enfermedad renal en fase terminal en hemodiálisis
En pacientes con enfermedad renal en fase terminal en hemodiálisis el AUC y la Cmáx de BRILINTA 90 mg administrados en un día sin diálisis fueron un 38% y un 51% más altos respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal. Se observó un aumento similar de la exposición cuando se administró BRILINTA inmediatamente antes de la diálisis, lo que demuestra que BRILINTA no es dializable. La exposición del metabolito activo aumentó en menor medida. El efecto IPA de BRILINTA fue independiente de la diálisis en pacientes con enfermedad renal en fase terminal y similar al de adultos sanos con función renal normal.
Figura 6 : Impacto de los factores intrínsecos en la farmacocinética de ticagrelor
Efectos de otros fármacos sobre BRILINTA
CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo de ticagrelor y de la formación de su principal metabolito activo. Los efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de ticagrelor se presentan en la Figura 7 como cambio relativo a ticagrelor administrado solo (prueba/referencia). Los inhibidores fuertes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol y claritromicina) aumentan sustancialmente la exposición al ticagrelor. Los inhibidores moderados del CYP3A tienen efectos menores (por ejemplo, el diltiazem). Los inductores del CYP3A (por ejemplo, la rifampicina) reducen sustancialmente los niveles de ticagrelor en sangre. Los inhibidores de la P-gp (p. ej., ciclosporina) aumentan la exposición al ticagrelor.
La coadministración de 5 mg de morfina intravenosa con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor disminuyó la exposición media observada al ticagrelor hasta un 25% en adultos sanos y hasta un 36% en pacientes con SCA sometidos a ICP. La Tmáx se retrasó 1-2 horas. La exposición del metabolito activo disminuyó en una medida similar. La coadministración de morfina no retrasó ni disminuyó la inhibición plaquetaria en adultos sanos. La agregación plaquetaria media fue mayor hasta 3 horas después de la dosis de carga en pacientes con SCA coadministrados con morfina.
La coadministración de fentanilo intravenoso con una dosis de carga de 180 mg de ticagrelor en pacientes con SCA sometidos a ICP dio lugar a efectos similares en la exposición a ticagrelor y en la inhibición plaquetaria.
Figura 7 : Efecto de los fármacos coadministrados en la farmacocinética de ticagrelor
Efectos de BRILINTA sobre otros medicamentos
Los estudios de metabolismo in vitro demuestran que el ticagrelor y su principal metabolito activo son inhibidores débiles del CYP3A4, activadores potenciales del CYP3A5 e inhibidores del transportador P-gp. El ticagrelor y el AR-C124910XX han demostrado no tener ningún efecto inhibidor sobre la actividad del CYP1A2, CYP2C19 y CYP2E1 en humanos. Para los efectos específicos in vivo sobre la farmacocinética de simvastatina, atorvastatina, etinilestradiol, levonorgesterol, tolbutamida, digoxina y ciclosporina, véase la Figura 8.
Figura 8 : Impacto de BRILINTA en la farmacocinética de los medicamentos coadministrados
administrados – Ilustración
Farmacogenética
En una cohorte de subestudio genético de PLATO, la tasa de acontecimientos CV trombóticos en el brazo de BRILINTA no dependió del estado de pérdida de función del CYP2C19.
Estudios clínicos
Síndromes coronarios agudos y prevención secundaria tras un infarto de miocardio
PLATO
PLATO (NCT00391872) fue un estudio aleatorizado a doble ciego que comparó BRILINTA (N=9333) con clopidogrel (N=9291), ambos administrados en combinación con aspirina y otro tratamiento estándar, en pacientes con sÃndromes coronarios agudos (SCA), que se presentaron dentro de las 24 horas siguientes al inicio del episodio más reciente de dolor o sÃntomas en el pecho. El criterio de valoración principal del estudio fue la combinación de la primera aparición de una muerte cardiovascular, un IM no mortal (excluido el IM silencioso) o un ictus no mortal.
Los pacientes que ya habían sido tratados con clopidogrel podían inscribirse y ser aleatorizados a cualquiera de los dos tratamientos del estudio. Se excluyeron los pacientes con hemorragia intracraneal previa, hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o con diátesis hemorrágica o trastorno de coagulación conocidos. Los pacientes que tomaban anticoagulantes fueron excluidos de participar y los pacientes que desarrollaron una indicación de anticoagulación durante el ensayo fueron suspendidos del fármaco del estudio. Los pacientes podían ser incluidos tanto si había intención de manejar el SCA de forma médica como invasiva, pero la aleatorización de los pacientes no se estratificó por esta intención.
Todos los pacientes aleatorizados a BRILINTA recibieron una dosis de carga de 180 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 90 mg dos veces al día. Los pacientes del brazo de clopidogrel fueron tratados con una dosis de carga inicial de clopidogrel de 300 mg, si no se había administrado ya el tratamiento con clopidogrel. Los pacientes sometidos a ICP podían recibir 300 mg adicionales de clopidogrel a discreción del investigador. Se recomendó una dosis diaria de mantenimiento de aspirina de 75-100 mg, pero se permitieron dosis de mantenimiento más altas de aspirina según el criterio local. Los pacientes fueron tratados durante al menos 6 meses y hasta 12 meses.
Los pacientes de PLATAO eran predominantemente hombres (72%) y caucásicos (92%). Aproximadamente el 43% de los pacientes tenía >65 años y el 15% tenía >75 años. La mediana de exposición al fármaco del estudio fue de 276 días. Aproximadamente la mitad de los pacientes recibieron clopidogrel antes del estudio y cerca del 99% de los pacientes recibieron aspirina en algún momento del PLATO. Alrededor del 35% de los pacientes estaban recibiendo una estatina al inicio del estudio y el 93% recibió una estatina en algún momento durante el PLATO.
La tabla 7 muestra los resultados del estudio para el criterio de valoración primario compuesto y la contribución de cada componente al criterio de valoración primario. Se muestran los análisis de los criterios de valoración secundarios por separado para la aparición global de muerte CV, IM e ictus y la mortalidad global.
Tabla 7 : Pacientes con eventos de resultado (PLATO)
| BRILINTA* N=9333 |
Clopidogrel N=9291 |
Razón de riesgo (IC 95%) | p-valor | Eventos / 1000 años del paciente | Eventos / 1000 años del paciente | |||||
| Compuesto de muerte CV, IM, o ictus | 111 | 131 | 0.84 (0,77. 0,92) | 0,0003 | Muerte CV | 32 | 43 | 0.74 | ||
| Infarto de miocardio no mortal | 64 | 76 | 0,84 | |||||||
| 15 | 12 | 1.24 | ||||||||
| Puntos finales secundarios† | Muerte por CV | 45 | 57 | 0,79 (0,69.0,91) | 0.0013 | |||||
| MI‡ | 65 | 76 | 0,84 (0,75.0,95) | 0,0045 | Infarto‡ | 16 | 14 | 1,17(0,91. 1.52) | 0,22 | Mortalidad por todas las causas | 51 | 65 | 0,78 (0,69.0,89) | 0,0003 |
| *Dosificado a 90 mg bid. †Nota: las tasas de primeros eventos para los componentes Muerte CV, IM e Ictus son las tasas reales de primeros eventos para cada componente y no suman la tasa global de eventos en el criterio de valoración compuesto. ‡ Se incluyen los pacientes que podrían haber tenido otros eventos no mortales o haber fallecido. |
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La curva de Kaplan-Meier (Figura 9) muestra el tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto primario de muerte CV, IM no mortal o ictus no mortal en el estudio global.
Figura 9 : Tiempo hasta la primera aparición de muerte CV, IM o ictus (PLATO)
Las curvas se separan a los 30 días y continúan divergiendo a lo largo de los 12 meses de tratamiento (RRR 16%).
Entre los 11.289 pacientes con ICP que recibieron cualquier stent durante el PLATO, hubo un menor riesgo de trombosis del stent (1,3% para los adjudicados como «definitivos») que con clopidogrel (1,9%) (HR 0,67, IC 95% 0,50-0,91; p=0,009). Los resultados fueron similares para los stents liberadores de fármacos y los metálicos sin recubrimiento.
Se examinó una amplia gama de diferencias demográficas, de medicación concurrente de base y de otros tratamientos para ver su influencia en el resultado. Algunas de ellas se muestran en la figura 10. Estos análisis deben interpretarse con cautela, ya que las diferencias pueden reflejar el juego del azar entre un gran número de análisis. La mayoría de los análisis muestran efectos consistentes con los resultados generales, pero hay dos excepciones: un hallazgo de heterogeneidad por región y una fuerte influencia de la dosis de mantenimiento de aspirina. Estas se consideran más adelante.
La mayoría de las características mostradas son características basales, pero algunas reflejan determinaciones posteriores a la aleatorización (por ejemplo, dosis de mantenimiento de aspirina, uso de ICP).
Figura 10 : Análisis de subgrupos de (PLATO)
Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, la mayoría de los cuales son características basales y la mayoría fueron preespecificados. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se hicieron, ni reflejan el efecto de un factor particular después de ajustar por todos los demás factores. La aparente homogeneidad o heterogeneidad entre los grupos no debe interpretarse en exceso.
Diferencias regionales
Los resultados en el resto del mundo comparados con los efectos en Norteamérica (EE.UU. y Canadá) muestran un efecto menor en Norteamérica, numéricamente inferior al control e impulsado por el subconjunto de EE.UU. La prueba estadística para la comparación entre EE.UU. y no EE.UU. es estadísticamente significativa (p=0,009), y la misma tendencia está presente tanto para la muerte CV como para el IM no mortal. Los resultados individuales y los valores p nominales, al igual que todos los análisis de subconjuntos, requieren una interpretación cautelosa, y podrían representar hallazgos casuales. Sin embargo, la consistencia de las diferencias en los componentes de mortalidad CV y de IM no mortal apoya la posibilidad de que el hallazgo sea fiable.
Una amplia variedad de diferencias basales y de procedimiento entre los EE.UU. y los no EE.UU. (incluyendo el tratamiento invasivo previsto frente al tratamiento médico previsto, el uso de inhibidores de la GPIIb/IIIa, el uso de stents liberadores de fármacos frente a stents de metal sin recubrimiento) fueron analizados. Se examinó si podían explicar las diferencias regionales, pero con una excepción, la dosis de mantenimiento de aspirina, estas diferencias no parecían dar lugar a diferencias en los resultados.
Dosis de aspirina
El protocolo PLATO dejaba la elección de la dosis de mantenimiento de aspirina al criterio del investigador y los patrones de uso eran diferentes en los centros de EE.UU. y en los centros de fuera de EE.UU.. Alrededor del 8% de los investigadores no estadounidenses administraron dosis de aspirina superiores a 100 mg, y alrededor del 2% administraron dosis superiores a 300 mg. En los EE.UU., el 57% de los pacientes recibió dosis superiores a 100 mg y el 54% recibió dosis superiores a 300 mg. Los resultados globales favorecieron a la BRILINTA cuando se utilizó con dosis bajas de mantenimiento (≤100 mg) de aspirina, y los resultados analizados por dosis de aspirina fueron similares en los EE.UU. y en otros países. La figura 10 muestra los resultados globales según la dosis media de aspirina. La figura 11 muestra los resultados por región y dosis.
Figura 11 : Muerte CV, IM, ictus por dosis de aspirina de mantenimiento en EE.UU. y fuera de EE.UU. (PLATO)
Como cualquier análisis de subconjunto no planificado, especialmente uno en el que la característica no es una verdadera característica de referencia (sino que puede estar determinada por la práctica habitual del investigador), los análisis anteriores deben tratarse con precaución. Sin embargo, es notable que la dosis de aspirina predice el resultado en ambas regiones con un patrón similar, y que el patrón es similar para los dos componentes principales del criterio de valoración primario, la muerte CV y el IM no mortal.
A pesar de la necesidad de tratar tales resultados con cautela, parece haber una buena razón para restringir la dosis de mantenimiento de aspirina que acompaña a ticagrelor a 100 mg. Las dosis más altas no tienen un beneficio establecido en el contexto del SCA, y hay una fuerte sugerencia de que el uso de tales dosis reduce la eficacia de BRILINTA.
PEGASUS
El estudio PEGASUS TIMI-54 (NCT01225562) fue un estudio de 21.162 pacientes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Se compararon dos dosis de ticagrelor, 90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día, coadministradas con 75-150 mg de aspirina, con el tratamiento con aspirina sola en pacientes con antecedentes de IM. El criterio de valoración primario fue la combinación de la primera aparición de muerte CV, IM no mortal e ictus no mortal. La muerte CV y la mortalidad por todas las causas se evaluaron como criterios de valoración secundarios.
Los pacientes eran elegibles para participar si tenían ≥50 años de edad, con antecedentes de IM entre 1 y 3 años antes de la aleatorización, y tenían al menos uno de los siguientes factores de riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos: edad ≥65 años, diabetes mellitus que requería medicación, al menos otro IM previo, evidencia de enfermedad arterial coronaria multivaso, o aclaramiento de creatinina <60 mL/min. Los pacientes podían ser aleatorizados independientemente de su tratamiento previo con bloqueadores de los receptores de ADP o de un lapso en el tratamiento. Se excluyeron los pacientes que requerían o se esperaba que requirieran diálisis renal durante el estudio. Se excluyeron los pacientes con cualquier hemorragia intracraneal previa, hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses, o con diátesis hemorrágica o trastorno de coagulación conocidos. Se excluyeron de la participación los pacientes que tomaban anticoagulantes y se suspendió el uso del medicamento del estudio a los pacientes que desarrollaron una indicación de anticoagulación durante el ensayo. Se incluyó un pequeño número de pacientes con antecedentes de ictus. Sobre la base de la información externa a PEGASUS, 102 pacientes con antecedentes de ictus (90 de los cuales recibieron el fármaco del estudio) fueron dados de baja de forma anticipada y no se incluyeron más pacientes de este tipo.
Los pacientes fueron tratados durante al menos 12 meses y hasta 48 meses, con una mediana de tiempo de seguimiento de 33 meses.
Los pacientes eran predominantemente varones (76%) caucásicos (87%) con una edad media de 65 años, y el 99,8% de los pacientes recibieron tratamiento previo con aspirina. Véase la tabla 8 para conocer las características basales clave.
Tabla 8 : Características basales (PEGASUS)
| Demográficos | % Pacientes |
| <65 años | 45% |
| Diabetes | 32% | Enfermedad multivaso multivaso | 59% |
| Historia de > 1 IM | 17% | Enfermedad renal crónica noenfermedad renal terminal | 19% |
| Stent | 80% | Terapia previa con inhibidores plaquetarios P2Y12 | 89% |
| Tratamiento hipolipemiante | 94% |
La curva de Kaplan-Meier (Figura 12) muestra el tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración primario compuesto de muerte CV IM no mortal o ictus no mortal.
Figura 12 : Tiempo hasta la primera aparición de muerte CV, IM o ictus (PEGASUS)
Ti = Ticagrelor BID, IC = Intervalo de confianza; HR = Hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; N = Número de pacientes.
Tanto el régimen de 60 mg como el de 90 mg de BRILINTA en combinación con aspirina fueron superiores a la aspirina sola en la reducción de la incidencia de muerte CV, IM o ictus. Las reducciones absolutas del riesgo de BRILINTA más aspirina frente a la aspirina sola fueron del 1,27% y del 1,19% para los regímenes de 60 y 90 mg, respectivamente. Aunque los perfiles de eficacia de los dos regímenes fueron similares, la dosis más baja tuvo menores riesgos de hemorragia y disnea.
La tabla 9 muestra los resultados del régimen de 60 mg más aspirina frente a la aspirina sola.
Tabla 9 : Incidencias del criterio de valoración compuesto primario, componentes del criterio de valoración compuesto primario, y criterios de valoración secundarios (PEGASUS)
| BRILINTA* N=7045 |
Placebo N=7067 |
HR (95% CI) | p-valor | |
| Eventos / 1000 años del paciente | Eventos / 1000 años del paciente | |||
| Tiempo hasta la primera muerte CV, IM, o ictus† | 26 | 31 | 0.84 (0,74. 0,95) |
0,0043 | Muerte CVठ| 9 | 11 | 0.83 (0,68. 1,01) |
| Infarto de miocardio§ | 15 | 18 | 0.84 (0,72. 0,98) |
|
| Infarto§ | 5 | 7 | 0,75 (0,57.0.98) |
Mortalidad por todas las causas‡ | 16 | 18 | 0,89 (0,76. 1.04) |
| CI = Intervalo de confianza; CV = Cardiovascular; HR = Razón de riesgo; IM = Infarto de miocardio; N = Número de pacientes. *60 mg BID †Punto final compuesto primario ‡Puntos finales secundarios §La tasa de eventos para los componentes muerte CV, IM e ictus se calcula a partir del número real de primeros eventos para cada componente. |
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En PEGASUS, la reducción del riesgo relativo (RRR) para el criterio de valoración compuesto de 1 a 360 días (17% RRR) y de 361 días en adelante (16% RRR) fueron similares.
El efecto del tratamiento de BRILINTA 60 mg sobre la aspirina pareció similar en la mayoría de los subgrupos predefinidos, véase la Figura 13.
Figura 13 : Análisis de subgrupos de ticagrelor 60 mg (PEGASUS)
Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, todos los cuales son características basales y la mayoría de los cuales fueron preespecificados. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se hicieron, ni reflejan el efecto de un factor particular después de ajustar por todos los demás factores. La aparente homogeneidad o heterogeneidad entre los grupos no debe interpretarse en exceso.
Enfermedad arterial coronaria pero sin accidente cerebrovascular o infarto de miocardio previos
THEMIS
El estudio THEMIS (NCT01991795) fue un estudio doble ciego, de grupos paralelos, en el que participaron 19,220 pacientes con EAC y diabetes mellitus de tipo 2 (DMT), pero sin antecedentes de infarto de miocardio o ictus, fueron asignados al azar a BRILINTA dos veces al día o a placebo, en un contexto de 75-150 mg de aspirina. El criterio de valoración primario fue la combinación de la primera aparición de muerte CV, IM e ictus. La muerte CV, el IM, el ictus isquémico y la muerte por todas las causas se evaluaron como criterios de valoración secundarios.
Los pacientes eran elegibles para participar si tenían ≥ 50 años de edad con EAC, definida como una historia de ICP o CABG, o evidencia angiográfica de ≥ 50% de estenosis de la luz de al menos 1 arteria coronaria y DMT2 tratada durante al menos 6 meses con medicación reductora de la glucosa. Se excluyeron los pacientes con hemorragia intracerebral previa, hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses, diátesis hemorrágica conocida y trastorno de la coagulación. Se excluyeron de la participación los pacientes que tomaban anticoagulantes o antagonistas de los receptores ADP, y los pacientes que desarrollaron una indicación de esos medicamentos durante el ensayo fueron suspendidos del fármaco del estudio.
Los pacientes fueron tratados durante una mediana de 33 meses y hasta 58 meses.
Los pacientes eran predominantemente hombres (69%) con una edad media de 66 años. Al inicio del estudio, el 80% tenía antecedentes de revascularización arterial coronaria; el 58% se había sometido a una ICP, el 29% a un CABG y el 7% a ambos. La proporción de pacientes estudiados en EE.UU. fue del 12%. Los pacientes de THEMIS tenían una EAC establecida y otros factores de riesgo que los ponían en mayor riesgo cardiovascular; véase la tabla 10.
Tabla 10 : Factores de riesgo basales (THEMIS)
| Factor de riesgo | %. Pacientes |
| Diabetes Mellitus tipo 2 | 100% |
| Hipertensión | 92% |
| 87% | |
| 62% | |
| Obesidad | 43% | Insuficiencia cardíaca | 16% | Tabaco actual | 11% | Enfermedad renal crónica enfermedad renal | 9% |
BRILINTA fue superior al placebo en la reducción de la incidencia de muerte CV, IM o ictus. El efecto sobre el criterio de valoración compuesto fue impulsado por los componentes individuales IM e ictus; véase la Tabla 11.
Tabla 11 : Criterio de valoración compuesto primario, componentes del criterio de valoración primario, y criterios de valoración secundarios (THEMIS)
| BRILINTA N=9619 |
Placebo N=9601 |
HR (95% CI) | p-valor | Eventos / 1000 años del paciente | Eventos / 1000 años del paciente |
| Tiempo hasta la primera muerte CV, IM, o ictus* | 24 | 27 | 0.90 (0,81.0,99) | 0,04 |
| Muerte CV† | 12 | 11 | 1.02 (0,88. 1,18) | Infarto de miocardio† | 9 | 11 | 0,84 (0,71.0,98) | Infarto† | 6 | 7 | 0.82 (0,67. 0,99) |
| Puntos finales secundarios | ||||
| Muerte CV | 12 | 11 | 1.02 (0,88. 1,18) | Infarto de miocardio | 9 | 11 | 0,84 (0,71.0.98) | Accidente cerebrovascular isquémico | 5 | 6 | 0,80 (0,64. 0,99) | Muerte por todas las causas | 18 | 19 | 0.98 (0,87. 1,10) |
| CI = Intervalo de confianza; CV = Cardiovascular; HR = Hazard ratio; MI = Infarto de miocardio. *Punto final primario †La tasa de eventos para los componentes muerte CV, MI e ictus se calcula a partir del número real de primeros eventos para cada componente. |
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La curva de Kaplan-Meier (Figura 14) muestra el tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto primario de muerte CV, IM o ictus.
Figura 14 : Tiempo hasta la primera aparición de muerte CV, IM o ictus (THEMIS)
T = Ticagrelor; P = Placebo; N = Número de pacientes.
El efecto del tratamiento con BRILINTA pareció similar en todos los subgrupos de pacientes, véase la Figura 15.
Figura 15 : Análisis de subgrupos de ticagrelor (THEMIS)
Nota: La figura anterior presenta los efectos en varios subgrupos, todos ellos con características basales. Los límites de confianza del 95% que se muestran no tienen en cuenta cuántas comparaciones se hicieron, ni reflejan el efecto de un factor particular después de ajustar por todos los demás factores. La aparente homogeneidad o heterogeneidad entre los grupos no debe interpretarse en exceso.