La enfermedad de Fabry, una enfermedad de almacenamiento lisosomal ligada al cromosoma X, es el resultado de mutaciones en el gen de la α-galactosidasa A (GLA) que codifica una actividad enzimática de la α-galactosidasa A (α-Gal A) nula o marcadamente deficiente. El defecto enzimático provoca la acumulación progresiva de globotriaosilceramida (GL-3 o Gb3), su derivado desacilado, la globotriaosilesfingosina (Lyso-Gb3), y los glicoesfingolípidos relacionados en los lisosomas plasmáticos y tisulares de todo el organismo. Existen dos subtipos fenotípicos principales: El tipo 1 «clásico» y el tipo 2 «de aparición tardía», antes conocido como variante renal y cardíaca. Los varones afectados del tipo 1 clásico no tienen o <3% de actividad α-Gal A normal y una prominente acumulación microvascular de GL-3. El inicio en los varones de tipo 1 se produce en la infancia/adolescencia y se caracteriza por acroparestesias graves, crisis de dolor episódicas, manifestaciones gastrointestinales, angioqueratoma, hipohidrosis y opacidades corneales/lenticulares. A medida que avanza la edad, la acumulación progresiva de GL-3 en la microvasculatura, los podocitos renales y los cardiomiocitos conduce a una muerte prematura por enfermedad renal, cardíaca y/o cerebrovascular. Los varones de tipo 2 de aparición tardía tienen una actividad residual de α-Gal A y no hay afectación endotelial vascular; desarrollan enfermedad cardíaca y renal en la madurez. Las mujeres heterocigotas de tipo 1 o 2 pueden ser asintomáticas o estar tan gravemente afectadas como sus parientes varones. El diagnóstico de los varones afectados de tipo 1 o 2 mediante el ensayo de la enzima α-Gal A es fiable, mientras que la identificación de las mujeres heterocigotas requiere el análisis de la mutación del gen GLA. El tratamiento por sustitución enzimática con α-Gal A humana recombinante ha demostrado ser seguro y eficaz en ensayos clínicos y estudios posteriores. La experiencia ha demostrado que la dosis y el tratamiento temprano son necesarios para obtener resultados óptimos. Recientemente, se ha puesto a disposición de los pacientes adultos con mutaciones de GLA «susceptibles» una terapia farmacológica oral con chaperonas. Actualmente, se están realizando ensayos de terapia de reducción de sustrato y de terapia génica.