La ciclofosfamida, también llamada Cytoxan, se clasifica como un «agente citotóxico», porque tiene un efecto tóxico sobre muchos tipos de células (tanto las «buenas» como las «malas»). La ciclofosfamida es uno de los medicamentos que se desarrollaron por primera vez como fármaco quimioterapéutico (un medicamento utilizado en el tratamiento del cáncer). Se descubrió que -además de su utilidad en el cáncer- la ciclofosfamida también tiene una importante capacidad para suprimir el sistema inmunitario. Así, el medicamento es muy eficaz en el tratamiento de enfermedades mediadas por el sistema inmunitario, incluidas algunas formas de vasculitis. En general, para el tratamiento de la vasculitis se utilizan dosis de ciclofosfamida mucho más bajas que para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, las dosis de ciclofosfamida utilizadas para tratar la vasculitis siguen siendo lo suficientemente elevadas como para causar un número significativo de efectos secundarios, y el fármaco debe utilizarse con gran precaución.
En esta sección, revisamos los efectos secundarios de la ciclofosfamida. Después de leer los numerosos efectos secundarios posibles, una persona razonable podría llegar a la conclusión de que el tratamiento parece peor que la enfermedad que se pretende tratar. Sin embargo, hacemos hincapié en que para algunas formas de vasculitis que no responden a los esteroides (prednisona) por sí solos, la ciclofosfamida puede ser un medicamento que salva vidas. Por ejemplo, antes de la introducción de la ciclofosfamida en el tratamiento de la granulomatosis de Wegener en los años 70, la enfermedad de Wegener era casi siempre mortal, incluso con altas dosis de esteroides. Ahora, con la combinación de ciclofosfamida y prednisona, más del 90% de los pacientes de Wegener responden al tratamiento, y el 75% entra en remisión de la enfermedad. Otros tipos de vasculitis en los que a veces se utiliza la ciclofosfamida son: la poliarteritis nodosa, la poliangeítis microscópica, el síndrome de Churg-Strauss, la crioglobulinemia, la vasculitis del sistema nervioso central, la vasculitis reumatoide y otros tipos de vasculitis refractarios a la prednisona y a otros medicamentos.
La ciclofosfamida suele utilizarse junto con los esteroides (prednisona). Con frecuencia ayuda a disminuir las dosis de esteroides que son necesarias para controlar la vasculitis. En este sentido, la ciclofosfamida se denomina a veces «agente ahorrador de esteroides». En su mayor parte, los posibles efectos secundarios de la ciclofosfamida difieren de los de la prednisona. Por ejemplo, a diferencia de la prednisona, la ciclofosfamida NO está asociada con el aumento de peso, el adelgazamiento de los huesos, el aumento de la presión arterial o la tendencia a inducir la diabetes. Sin embargo, la ciclofosfamida sí aumenta significativamente el riesgo de que el paciente sufra ciertos tipos de infecciones (véase más adelante) y tiene otros efectos secundarios potencialmente muy graves, como una mayor predisposición a ciertos tipos de cáncer. A continuación se comentan los posibles efectos secundarios de la ciclofosfamida.
Efectos secundarios
La ciclofosfamida puede administrarse por vía intravenosa (aproximadamente una vez al mes) o por vía oral (una vez al día, normalmente en una dosis menor). Hasta cierto punto, los efectos secundarios de la ciclofosfamida difieren según la forma de administración del medicamento.
- Infección
- Supresión de la médula ósea
- Cáncer
- Problemas de vejiga
- Infertilidad
Infección
La ciclofosfamida aumenta el riesgo de infecciones «oportunistas», es decir, infecciones que el sistema inmunitario intacto de una persona normalmente podría combatir. Por lo tanto, la ciclofosfamida no aumenta la susceptibilidad de un paciente al resfriado común, pero sí aumenta el riesgo de infecciones más graves, como la tuberculosis, las infecciones fúngicas y las infecciones víricas graves. A continuación se describen varias infecciones específicas asociadas frecuentemente al uso de ciclofosfamida (o al uso de medicamentos inmunosupresores en general):
«Afta»: la afta es una infección fúngica de la boca causada por Candida. Generalmente aparece como manchas blancas en el interior de la boca (imagen de abajo), y es fácilmente tratable con el uso de enjuagues bucales antifúngicos o troches. A veces, las infecciones por cándida también afectan al esófago (el «tubo alimenticio» que va de la boca al estómago). Esta afección, denominada «esofagitis por cándida», suele provocar dolor al tragar y debe tratarse con potentes medicamentos antifúngicos como el fluconazol.
«Herpes zóster». El «herpes zóster» es el resultado de la reactivación del virus que causa la varicela (Varicella zoster). Casi todas las personas que ahora tienen más de 5 años tuvieron varicela en algún momento, generalmente cuando eran niños. Normalmente, incluso después de que la erupción y otros síntomas de la varicela remitan, el virus que causó la enfermedad sigue residiendo en el cuerpo en un estado «latente», escondido en la raíz de uno de los nervios a lo largo de la columna vertebral. Décadas más tarde, cuando el sistema inmunitario disminuye ligeramente con la edad (algo normal en el proceso de envejecimiento) o cuando se suprime el sistema inmunitario (mediante medicamentos como la ciclofosfamida), el virus vuelve a activarse. Cuando se reactiva, la varicela zoster suele causar una erupción dolorosa en la distribución de un solo nervio, como en un lado de la cara o en un brazo. La erupción se caracteriza por grupos de pequeñas vesículas (ampollas) asentadas sobre una base de piel enrojecida, y puede ser extremadamente dolorosa.
El «herpes zóster» se puede tratar con medicamentos antivirales como el aciclovir o el famciclovir. Estos deben ser instituidos tan pronto como sea posible. También pueden ser necesarios analgésicos narcóticos durante varias semanas. En una pequeña minoría de casos, el «herpes zóster» provoca un dolor que puede durar meses. Esta afección se denomina «neuralgia post-herpética».
Un ejemplo de la clásica erupción del «herpes zóster».
Neumonía por Pneumocystis carinii («PCP») – El Pneumocystis carinii es un hongo que reside en los pulmones de la mayoría de las personas. Las personas con un sistema inmunitario intacto no tienen problemas para mantener a raya al organismo. En los pacientes inmunodeprimidos, el organismo puede causar un tipo grave de neumonía: PCP. Hace unos años, la PCP era la causa más común de infecciones pulmonares graves en pacientes con SIDA. Debido a los avances en el tratamiento y la prevención de esta enfermedad, la PCP es ahora un problema mucho más raro en el SIDA. Del mismo modo, la PCP también puede prevenirse en pacientes con vasculitis haciendo que los pacientes tomen ciertos tipos de antibióticos a diario o en días alternos. Los antibióticos más utilizados para este fin son trimetoprima-sulfametoxazol (Bactrim, Septra) o, en pacientes alérgicos a las sulfamidas, dapsona.
Verrugas – La imagen siguiente muestra una proliferación de verrugas en un paciente con vasculitis en régimen de inmunosupresión. El desarrollo de verrugas hasta este punto es bastante inusual.
Supresión de la médula ósea
La médula ósea es el órgano del cuerpo que produce los glóbulos rojos (que transportan oxígeno), los glóbulos blancos (que combaten las infecciones) y las plaquetas (que ayudan a la coagulación de la sangre). Casi todos los pacientes tratados con ciclofosfamida experimentan cierta supresión de la capacidad de la médula ósea para producir estos elementos sanguíneos vitales. Por lo tanto, el control cuidadoso de los recuentos sanguíneos es esencial durante el tratamiento con ciclofosfamida. La supresión de la médula ósea por la ciclofosfamida suele ser transitoria, es decir, responde a una disminución de la dosis o a la interrupción del medicamento, pero pueden producirse niveles peligrosamente bajos de cualquiera de estas tres líneas celulares (o incluso un fallo permanente de la médula ósea).
Los glóbulos blancos son la línea celular que suele ser más sensible a los efectos de la ciclofosfamida. Cuando la ciclofosfamida se administra por vía intravenosa, el recuento de glóbulos blancos tiende a alcanzar su punto más bajo («nadir») entre 7 y 14 días después de la administración. Por lo tanto, los recuentos de glóbulos blancos deben medirse aproximadamente 10 días después de la administración de ciclofosfamida, y repetirse con la frecuencia necesaria para asegurar que los recuentos no bajen demasiado. Esto normalmente significa comprobar los recuentos sanguíneos cada 2-4 semanas. Cuando la ciclofosfamida se administra por vía oral (es decir, todos los días, en lugar de una vez al mes), los recuentos sanguíneos deben comprobarse unos 7 días después de iniciar el tratamiento y luego con una frecuencia no inferior a una vez cada 3 semanas. En algunos centros con experiencia en el cuidado de pacientes con vasculitis y el uso de ciclofosfamida, los recuentos sanguíneos se comprueban cada 2 semanas.
En la imagen, una mujer con poliangeítis microscópica tratada con ciclofosfamida intravenosa y altas dosis de corticosteroides. Tras varios tratamientos con ciclofosfamida, desarrolló un marcado adelgazamiento (reversible) de su cabello.
Cáncer
Muchos de los efectos secundarios de la ciclofosfamida son más probables mientras el paciente está tomando la medicación. En el caso de esos efectos secundarios, el riesgo de que se produzcan disminuye en gran medida tras la interrupción del fármaco. En cambio, el riesgo de cáncer asociado al uso de la ciclofosfamida puede continuar durante muchos años, incluso después de que los pacientes dejen la medicación. El riesgo de cáncer parece depender del tiempo que los pacientes hayan tomado la medicación y de la dosis acumulada del fármaco. Los pacientes que han tomado ciclofosfamida tienen un mayor riesgo de padecer al menos dos tipos primarios de cáncer: leucemia/linfoma y cáncer de vejiga. También puede haber un mayor riesgo de padecer otros tipos de cáncer, pero los riesgos son menos elevados.
Leucemia/linfoma: uno de los efectos secundarios a largo plazo del uso de la ciclofosfamida es un aumento significativo del riesgo de padecer cáncer de médula ósea y de ganglios linfáticos (conocidos como leucemia y linfoma, respectivamente). En la actualidad, los médicos no pueden predecir qué pacientes correrán el riesgo de sufrir estas complicaciones. El mejor medio para evitar estos tipos de cáncer es utilizar la ciclofosfamida con criterio: la menor dosis posible del medicamento durante el menor tiempo necesario para controlar la enfermedad.
Cáncer de vejiga: la ciclofosfamida tiene tendencia a dañar la vejiga (ver Problemas de vejiga, abajo). Este daño predispone a los pacientes al desarrollo de cáncer de vejiga. El riesgo de cáncer de vejiga (y de otras complicaciones vesicales) es mayor cuando la ciclofosfamida se administra en forma oral diaria. Entre los pacientes con granulomatosis de Wegener tratados con ciclofosfamida oral diaria en los Institutos Nacionales de Salud, el riesgo de cáncer de vejiga era del 6%. Entre los pacientes a los que se hizo un seguimiento de hasta 15 años, la incidencia prevista de cáncer de vejiga llegó al 16%. Por lo tanto, los pacientes que han sido tratados con ciclofosfamida deben ser objeto de un seguimiento indefinido para detectar la posibilidad de que se produzcan complicaciones del tratamiento en la vejiga. El mejor método de detección de esta complicación es comprobar si hay glóbulos rojos en la orina mediante un análisis de orina, seguido de una cistoscopia si hay glóbulos rojos. Los pacientes que presenten daños en la vejiga por la ciclofosfamida, es decir, que tengan cistitis inducida por el fármaco, deben someterse a cistoscopias de vigilancia a intervalos regulares determinados por sus urólogos.
Cuando se administra ciclofosfamida por vía intravenosa, puede administrarse al mismo tiempo un medicamento protector de la vejiga llamado MESNA. MESNA parece neutralizar el metabolito tóxico de la ciclofosfamida (acroleína) que se considera responsable de las complicaciones de la vejiga. Otras estrategias para disminuir la toxicidad de la ciclofosfamida en la vejiga son 1) administrar hidratación intravenosa antes de la ciclofosfamida; 2) tomar todo el medicamento en una sola dosis por la mañana y lavarlo con una gran cantidad de líquido; y 3) beber amplias cantidades de líquido a lo largo del día (ocho vasos de 8 onzas de agua) para mantener una salida de orina enérgica.
Problemas de la vejiga
Además del cáncer, la ciclofosfamida puede causar una cantidad variable de sangrado de la vejiga, una complicación conocida como «cistitis hemorrágica». Esta hemorragia puede variar desde unos pocos glóbulos rojos en la orina (invisibles a simple vista; sólo detectables examinando la orina al microscopio) hasta una hemorragia potencialmente mortal de la vejiga. Si se descubre alguna hemorragia de la vejiga mientras un paciente está tomando ciclofosfamida, debe suspenderse el medicamento hasta que la vejiga pueda ser evaluada mediante cistoscopia.
Infertilidad
La ciclofosfamida puede causar infertilidad tanto en hombres como en mujeres que son tratados con el medicamento. Como ocurre con muchos de los efectos secundarios de la ciclofosfamida, el riesgo de infertilidad parece estar relacionado con el tiempo que el paciente recibe el medicamento (y probablemente también con la dosis acumulada). La edad de la mujer también puede afectar a su riesgo de infertilidad, ya que la aparición de la menopausia precoz es mayor en las mujeres mayores de 30 años en el momento de iniciar el tratamiento.
En un estudio a largo plazo sobre la eficacia de la ciclofosfamida en el tratamiento del lupus, el riesgo de infertilidad entre las mujeres en edad fértil fue del 57%.