La mayoría de los casos de diarrea asociada a antibióticos pueden clasificarse en dos categorías: los casos en los que está implicado Clostridium difficile y los casos en los que no se reconoce ningún agente putativo o mecanismo fisiopatológico reconocido. La colonización por C. difficile produce un espectro de afecciones que van desde la portación asintomática hasta la colitis pseudomembranosa mortal: está implicado en prácticamente todos los casos de colitis pseudomembranosa y hasta en el 25% de los casos de diarrea asociada a antibióticos sin colitis. La clindamicina es conocida por su propensión a inducir colitis por C. difficile, pero en la práctica actual, las penicilinas de amplio espectro y las cefalosporinas son los agentes más frecuentemente implicados, lo que refleja su uso generalizado. El tratamiento incluye el cese o la modificación de la terapia antimicrobiana cuando sea posible, la prestación de cuidados de apoyo y una terapia específica destinada a erradicar el C. difficile si los síntomas son graves o persistentes o si la terapia antibiótica no puede interrumpirse con seguridad. El metronidazol oral o la vancomicina son igualmente eficaces en la enfermedad no complicada; no se ha establecido el tratamiento óptimo para la enfermedad grave. Las recaídas se producen hasta en un 15% de los casos y no pueden predecirse ni prevenirse con exactitud.