El envejecimiento en los seres humanos es un factor de riesgo primario bien establecido para muchas enfermedades y condiciones discapacitantes, entre ellas la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad de Alzheimer y el cáncer. De hecho, el riesgo de muerte por estas causas se acelera drásticamente (100-1000 veces) entre los 35 y los 85 años. Por esta razón, es necesario desarrollar nuevas intervenciones para mejorar y mantener la salud hasta la vejez, para mejorar la «healthspan».
Se ha demostrado que varios mecanismos retrasan el proceso de envejecimiento, lo que da lugar a una mejor healthspan en modelos animales, incluidos los mamíferos. Estos incluyen la restricción calórica, la alteración de las vías de GH/IGF1, así como el uso de varios fármacos como el resveratrol (activador de SIRT1) y la rapamicina (inhibidor de mTOR). En el Einstein, los investigadores han estado trabajando para descubrir las vías asociadas a una longevidad excepcional. Los investigadores proponen el estudio de fármacos ya de uso clínico habitual (y aprobados por la FDA) para un posible propósito alternativo: el envejecimiento saludable. El objetivo de los investigadores es identificar mecanismos adicionales implicados en el envejecimiento, el retraso del mismo y la prevención de enfermedades relacionadas con la edad. En esta propuesta, los investigadores exploran la posibilidad de que un fármaco de uso común, la metformina, revierta aspectos relevantes de la fisiología y la biología del envejecimiento.
La metformina es un fármaco aprobado por la FDA de uso común en los Estados Unidos desde la década de 1990. Es el fármaco de primera línea de elección para la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo 2 (T2DM). El efecto de la metformina en el envejecimiento se ha estudiado ampliamente, y se ha asociado a la longevidad en muchos modelos de roedores. La metformina también prolonga la vida de los nematodos, lo que sugiere un mecanismo evolutivamente conservado. Un reciente estudio de gran impacto demostró que la metformina reduce el estrés oxidativo y la inflamación y prolonga tanto la vida como la duración de la salud en un modelo de ratón.
Si efectivamente la metformina es un fármaco «antienvejecimiento», su administración debería estar asociada con menos enfermedades relacionadas con la edad en general, más que con la disminución de la incidencia de una única enfermedad relacionada con la edad. Esta idea llevó a los investigadores a seguir estudiando si los efectos antienvejecimiento pueden demostrarse en la población diabética de tipo 2. En particular, en el Estudio Prospectivo de la Diabetes en el Reino Unido (UKPDS) la metformina, en comparación con otros fármacos antidiabéticos, demostró un menor riesgo de enfermedad cardiovascular. Esto se ha sugerido en otros estudios y meta-análisis y sigue siendo un área de investigación activa.
Además, numerosos estudios epidemiológicos han mostrado una asociación del uso de metformina con un menor riesgo de cáncer, así como una menor mortalidad por cáncer. También hay pruebas de estudios realizados tanto in vitro como in vivo del papel de la metformina en la atenuación de la tumorigénesis. Los mecanismos propuestos están relacionados con sus efectos en la reducción de los niveles de insulina, la mejora de la acción de la insulina, la disminución de la señalización del IGF-1 (fundamental para la longevidad de los mamíferos), así como la activación de la AMP-quinasa. De hecho, el potencial efecto protector de la metformina contra el cáncer ha sido objeto de gran atención, con más de 100 estudios en curso registrados en el sitio web Clinical Trials.gov.
Para caracterizar las vías asociadas con el aumento de la esperanza de vida y la salud, los investigadores planean compilar un repositorio de muestras de biopsias musculares y adiposas obtenidas de sujetos jóvenes sanos y adultos mayores antes y después del tratamiento con posibles fármacos antienvejecimiento. El análisis de ARN-Seq se utilizará para identificar una «huella digital» biológica única del envejecimiento en estos tejidos, comparando los cambios en la expresión génica de los adultos mayores después del tratamiento farmacológico con los perfiles de los sujetos jóvenes sanos. Este enfoque global cuenta con el apoyo de una subvención de la Fundación Glenn para el Estudio de la Biología del Envejecimiento Humano.
Los investigadores creen que si la metformina cambia la biología del envejecimiento en los tejidos a un perfil más joven, apoya la idea de que este fármaco puede tener un uso más amplio – como un medicamento «antienvejecimiento».
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