Monitorización de los niveles de HNF y HBPM y de los efectos antitrombóticos
Debido a que las HBPM tienen una actividad predominantemente anti-FXa, es conveniente monitorizar sus niveles cuando sea necesario hacerlo mediante un ensayo anti-FXa. En otras palabras, el ensayo utilizado para la monitorización refleja la actividad responsable de sus efectos terapéuticos en el organismo. Las heparinas de bajo peso molecular requieren monitorización en pacientes con insuficiencia renal (porque estos fármacos son eliminados por los riñones), así como en pacientes obesos, niños pequeños y pacientes embarazadas, en los que la farmacocinética y el volumen de distribución son diferentes a los de los adultos sanos. La monitorización también está indicada cuando el paciente no obtiene la respuesta esperada, por ejemplo, cuando un paciente que recibe una HBPM sigue experimentando trombosis.
La situación es diferente con la HNF. La monitorización del laboratorio es más esencial para obtener buenos resultados en los pacientes, aunque es más difícil de realizar que con la HBPM.
En el entorno de la anticoagulación intensa, como el bypass cardiopulmonar, la monitorización es necesaria para 1) asegurarse de que se alcanza un nivel suficiente de anticoagulación antes de comenzar el procedimiento invasivo, y 2) asegurar que la anticoagulación se revierte al final del procedimiento. El intenso nivel de anticoagulación que se requiere en este contexto hace que el aPTT sea casi incobrable e inútil para la monitorización. Para ello se suele utilizar una prueba de tiempo de coagulación activado (ACT) en el quirófano o en la sala de angiografía. Puede considerarse como un tiempo de tromboplastina parcial (TTP) en sangre completa que se ha adaptado para reflejar un grado intenso de anticoagulación. Dado que la sangre ya está anticoagulada en el paciente, la muestra no se somete a un anticoagulante adicional. El ACT se inicia con reactivos similares a los utilizados para el aPTT (como el caolín), y la coagulación se monitoriza durante un periodo de tiempo más largo. Los valores objetivo suelen definirse localmente de forma empírica, y el laboratorio clínico rara vez realiza ensayos de TCA.
En 1972, Basu y sus colegas informaron de un análisis retrospectivo de un estudio prospectivo que sugería que un aPTT de 1,5-2,5 veces el valor de control reducía el riesgo de tromboembolismo recurrente. A pesar de la escasa evidencia, el ajuste de la dosis de heparina a un TTPa de 1,5-2,5 veces el valor de control se convirtió en una práctica aceptada. Sin embargo, pronto quedó claro que, debido a la variabilidad de la sensibilidad de los reactivos de aPTT a la heparina, el uso de un ratio de aPTT fijo para todos los reactivos era inapropiado. Se determinó que ese rango correspondía a un nivel de heparina de 0,2-0,4 UI/mL medido por un ensayo de valoración de protamina de la heparina. Posteriormente se determinó que 0,2-0,4 UI/mL por valoración de protamina correspondían a 0,3-0,7 U/mL por un ensayo de actividad anti-Xa. Esta información limitada constituyó la base para asignar el rango terapéutico de la heparina a 0,3-0,7 unidades anti-FXa de heparina/mL.
Algunos estudios retrospectivos, pero no todos, han encontrado que un aPTT subterráneo se asocia con una trombosis posterior. Sin embargo, un ensayo aleatorizado demostró que sobrepasar el rango terapéutico durante el tratamiento con HNF para la trombosis venosa no se asoció a un mayor riesgo de hemorragia. Existen pruebas de que la dosificación de la heparina en función del peso es más segura y eficaz que el uso de un régimen de dosis fijas, con o sin control de laboratorio. Por lo tanto, no hay datos clínicos directos que demuestren que el rango objetivo recomendado sea óptimo para la anticoagulación con heparina o incluso que el aPTT sea muy bueno para predecir la seguridad y eficacia del tratamiento con heparina.
En un esfuerzo por mejorar la concordancia entre laboratorios en la monitorización de la HNF, el Colegio de Patólogos Americanos (CAP) y el Colegio Americano de Médicos del Tórax recomiendan que el rango terapéutico del aPTT se defina en cada laboratorio mediante la correlación con una medida directa de la actividad de la heparina, como la inhibición del factor Xa o el ensayo de valoración de protamina. La sección pertinente de la lista de verificación de hematología y coagulación de 2009 dice lo siguiente:
HEM.23476: ¿Existe documentación de que el rango terapéutico de la heparina basado en el aPTT está establecido y validado mediante una técnica adecuada?
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Se mide el aPTT y la actividad de la heparina para cada muestra y se calcula el rango de aPTT por comparación con la actividad de la heparina o
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se compara el aPTT de las muestras de los pacientes utilizando el nuevo lote o método de aPTT con el lote de aPTT anterior. Se recomienda que el primer método se utilice inicialmente para establecer el rango terapéutico antes de comenzar las pruebas de los pacientes con un nuevo instrumento o un nuevo reactivo, mientras que el segundo método puede utilizarse para la validación del rango terapéutico con los cambios posteriores de lote de reactivos. No es la mejor práctica utilizar muestras de plasma pinchado con heparina in vitro para calcular el rango terapéutico, ya que las diferencias en las proteínas de unión a la heparina in vitro pueden llevar a una sobreestimación del rango terapéutico.
Sería conveniente si pudiéramos simplemente añadir UFH al plasma (como hicimos para obtener los datos mostrados en la Figura 3) y utilizar las muestras para determinar el rango terapéutico. Sin embargo, el uso de plasma adicionado con HNF da resultados diferentes a los que se obtienen con muestras de plasma de pacientes a los que se les ha administrado el fármaco (compare las curvas de la Figura 3 y la Figura 4). No sólo el aPTT en cualquier nivel de anti-FXa es mayor cuando la HNF se acaba de añadir al plasma, sino que la dispersión de los resultados es mucho menor. Por lo tanto, las muestras de plasma de pacientes que han recibido HNF intravenosa se utilizan para un estudio de rango terapéutico. Las muestras se analizan tanto para el aPTT como para una medida de la actividad de la heparina. Dado que el ensayo anti-FXa está disponible para muchos analizadores de coagulación, es el ensayo de actividad más utilizado. Los resultados del aPTT frente al anti-Xa se representan para cada muestra como se muestra en la Figura 4. Se calcula la correlación lineal entre los dos y se determinan los valores de aPTT correspondientes al rango terapéutico mediante el ensayo de actividad.
Determinación del rango terapéutico de aPTT correlacionado con el anti-FXa. Los valores de aPTT correspondientes a una actividad antifactor Xa de 0,3-0,7 U/mL son el rango terapéutico del manejo de la trombosis venosa con HNF. Estos son datos de nuestro laboratorio clínico.
Un estudio reciente sugirió, sin embargo, que la determinación del rango terapéutico mediante la correlación del aPTT con un ensayo anti-FXa no mejoró la consistencia de los resultados o las decisiones de dosificación entre 4 laboratorios acreditados por el CAP que participaron en el estudio. Utilizando el método de correlación anti-FXa, los 4 laboratorios coincidieron en si un paciente estaba por encima, por debajo o dentro del rango terapéutico sólo el 16% de las veces. La escasa correlación entre los resultados de los ensayos anti-FXa y aPTT contribuyó significativamente a las discrepancias. Los autores de ese estudio sugirieron que los ensayos anti-FXa podrían ser mejores para controlar el tratamiento con HNF. Sin embargo, se dispone de pocos datos clínicos que respalden el uso de los ensayos anti-FXa en la monitorización de la HNF.
En un ensayo, los pacientes con tromboembolismo venoso agudo que requerían grandes dosis diarias de HNF fueron asignados aleatoriamente a la monitorización mediante el nivel directo de anti-FXa o el TTPa relacionado con la titulación de protamina. Los dos grupos mostraron tasas aproximadamente iguales de trombosis y hemorragias recurrentes. Este es realmente el único ensayo prospectivo destinado a determinar el mejor método de monitorización. Por lo tanto, las opiniones sobre el valor clínico de las distintas técnicas de monitorización se han basado en gran medida en datos observacionales y de laboratorio. No se conoce el mejor método de monitorización de la HNF y serían necesarios ensayos clínicos controlados y aleatorizados para determinar el enfoque óptimo.
En resumen, la evidencia actual sugiere que la estrategia de dosificación de la heparina (inicio rápido de la dosificación basada en el peso) puede ser más importante que la monitorización de laboratorio para determinar el resultado del tratamiento con HNF. En la actualidad, las HBPM están sustituyendo a la HNF como tratamiento de elección para el tromboembolismo, ya que las HBPM son tan eficaces como la HNF, y muy probablemente más seguras, sin necesidad de monitorización de laboratorio. El debate sobre la monitorización de la terapia con HNF puede, por tanto, ser discutible. Mientras tanto, el laboratorio clínico debe decidir si utilizar el ensayo aPTT o anti-FXa para la monitorización de la HNF. No hay datos que sugieran que el ensayo anti-FXa sea mejor, y el aPTT es ciertamente más barato. Si un laboratorio opta por el aPTT, el rango terapéutico del aPTT para la combinación específica de reactivo/instrumento utilizada debe determinarse por correlación con un ensayo directo de la actividad de la heparina, siendo el ensayo anti-FXa el más conveniente.