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Los estrógenos solos de la HRT no causan cáncer de mama
Existen pruebas incontestables de que la terapia hormonal sustitutiva (HRT) combinada (estrógeno más progestágeno) puede causar cáncer de mama. Probablemente, la mejor prueba de ello proviene de los estudios WHI1,2, ambos del mismo estudio aleatorizado y controlado con placebo, cuyos informes se presentaron en diferentes momentos. El diseño aleatorio controlado con placebo permite inferir directamente la causalidad. El mismo diseño de estudio realizado por el mismo grupo de autores ha proporcionado pruebas convincentes de que la THS con estrógenos (o estrógenos sin oposición – TRE) no causa cáncer de mama, tanto en el informe inicial3 como en un informe posterior del seguimiento de las mujeres 16 años después4. Por lo tanto, adoptamos un punto de vista opuesto al expresado por Ellen Grant sobre la THS con estrógenos, cuyas opiniones parecen basarse principalmente en estudios colaborativos de observación5. Es un tópico fundamental que si se utilizan las herramientas epidemiológicas equivocadas, se llegará a un resultado erróneo. Por lo tanto, los estudios prospectivos no pueden ni deben mezclarse con los retrospectivos, y deben aplicarse las medidas de resultado correctas. El riesgo relativo y los cocientes de peligros se reservan para los estudios controlados aleatorios, y son proporciones de los que padecen o no la enfermedad después de la exposición dentro de todo el grupo expuesto, y se comparan con los mismos grupos dentro del grupo no expuesto en los estudios controlados aleatorios. Pero un estudio de cohortes prospectivo sólo puede medir e informar sobre el número de nuevos casos (la incidencia) después de una exposición (TRH).
El estudio colaborativo5 en el que se basa Grant es metodológicamente deficiente desde muchos aspectos, incluyendo:
1. En primer lugar, en esta referencia se produce una confusión que afectará a los resultados cuando se mezcla un análisis de resultado en estudios de cohortes prospectivos que siempre parten de la exposición (THS) al resultado (incidencia de cáncer de mama), con estudios retrospectivos, aunque sea un caso, que pueden partir de la exposición a la enfermedad (midiendo la odds ratio de la enfermedad) o que pueden partir de la enfermedad a la exposición (midiendo la odds ratio de la exposición).
2. En segundo lugar, este estudio sólo puede utilizar realmente el riesgo de incidencia o la razón de incidencia para ser interpretable o válido como un estudio de cohortes prospectivo.
3. En tercer lugar, en la interpretación de los resultados, el grupo colaborador expresó las incidencias de cáncer de mama aunque midió las razones de riesgo. Son divisas o medidas de efecto incompatibles.
Consideraciones teleológicas también nos llevarían a pensar que los estrógenos sin oposición en la THS no podrían ser causa de cáncer de mama. Sin estrógenos, la mama simplemente no se desarrolla/no puede desarrollarse, como lo demuestra la ausencia de mamas en las niñas con síndrome de Turners puro cuando el fallo ovárico se produce antes de la pubertad. A largo plazo, si los estrógenos causaran cáncer de mama, la mayoría de las mujeres con cromosomas XX normales deberían desarrollar cáncer de mama debido a las grandes cantidades de estrógenos circulantes a las que están expuestas durante la fase reproductiva de sus vidas, ya sea por los ciclos menstruales naturales o la píldora anticonceptiva oral o por la alta gravidez con períodos prolongados de estriol durante cualquier embarazo Sin embargo, el riesgo no aumenta durante estas fases..
Cuestiones de plausibilidad biológica también apoyan nuestra opinión. Los estrógenos provocan un agrandamiento glandular de las mamas por lo que se ven llenas en el tratamiento con estrógenos o vacías cuando en la menopausia si no se dan estrógenos. Sin embargo, es la progesterona la que provoca cambios mitóticos en las mamas, probablemente para la lactancia. Esta actividad mitótica se detiene cuando cesa la ovulación, pero se reanuda con la suplementación de progestágenos en la THS en la peri-menopausia o en la menopausia. De hecho, Manyonda et al 20196 mostraron que al revisar la evidencia sobre la TRH y el cáncer de mama, la progesterona parece ser el factor causal. Una anormalidad de esta mitosis podría ser la razón lógica del aumento de la incidencia de cáncer de mama con la THS frente a la ausencia de aumento de los cánceres de mama con estrógenos sin oposición en la peri-menopausia o la menopausia.
Además, existe una clara evidencia de que mientras que el cáncer de mama es raro en las niñas pre-púberes sin estrógenos o con estrógenos mínimos, con un solo caso en la literatura mundial (Ahmed, 2013)7, las incidencias de cáncer de mama en las mujeres en el Reino Unido y Estados Unidos, citadas por cada 100.000 mujeres como 1.5-63,1 en el Reino Unido y 1,0-65,0 en los EE.UU. entre los 20 y 39 años, cuando las mujeres pueden estar menstruando o usando la píldora o estar embarazadas, con cantidades masivas de estrógenos circulantes cíclicos o constantes del embarazo; 123,9-283.5/100.000 mujeres en el Reino Unido y 131,0-217,0 en EE.UU. entre los 40-54 años, los años perimenopáusicos; y 227,6-478,3/100.000 mujeres en el Reino Unido y 263,0-391,0/100.000 mujeres en EE.UU. entre los 55 y 89 años, los años menopáusicos8,9. Estas incidencias en el mundo occidental confirman que la ausencia de estrógenos a medida que las mujeres envejecen se asocia a un aumento de la incidencia del cáncer de mama.
Concluimos que la TRE no aumenta el riesgo de cáncer de mama, sino que podría reducirlo. Incluso podría ser tentador sugerir que el estrógeno podría ser protector contra el cáncer de mama: el informe del WHI de 2004 mostró una reducción no significativa del 23% en el riesgo de cáncer de mama después de un seguimiento medio de 6,1 años; pero después de 16.1 años, se produjo una reducción significativa del 23% en el índice de riesgo (HR 0,77, 95%CI 0,65-0,92. p=0,005) y una reducción significativa de la mortalidad mamaria (44% de reducción) en comparación con el placebo4 – ¿cómo deberían interpretarse estos datos, aparte de que muestran «protección»?
1. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influencia del estrógeno más progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas: el ensayo aleatorio de la Iniciativa de Salud de la Mujer. JAMA 2003; 289: 3243-3253.
2. Chlebowski, RT., Kuller, LH., Prentice RL., et al para los investigadores de WHI. 2009. Cáncer de mama tras el uso de estrógeno más progestina en mujeres posmenopáusicas. New England Journal of Medicine, 6 (360) 573-587.
3. Anderson, Garnet L Limacher, Marian Assaf, Annlouise R et al. Women’s Health Initiative Steering Committee. Efectos del estrógeno equino conjugado en mujeres posmenopáusicas con histerectomía: ensayo controlado aleatorio de la Iniciativa de Salud de la Mujer. JAMA 2004, 291:1701-1712.
4. Chlebowski RT, Anderson GL, Aragaki AK, et al. El seguimiento a largo plazo muestra que el estrógeno solo y el estrógeno más progestina tienen efectos opuestos en la incidencia de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Presentado en: el San Antonio Breast Cancer Symposium 2019; 10-14 de diciembre de 2019; San Antonio, Tx. Resumen GS5-00.
5. Grupo de colaboración sobre factores hormonales en el cáncer de mama. Tipo y momento de la terapia hormonal menopáusica y riesgo de cáncer de mama: meta-análisis de participantes individuales de la evidencia epidemiológica mundial. Lancet 2019 Sep 28; 394: 1159-1168.
6. Manyonda I, Talaulika VS, Pirhadi R, Onwude J. Los progestágenos son el problema en la terapia hormonal sustitutiva: Es hora de revalorizar su uso. Post Reproductive Health, 2019, 1-6.
7. Ahmed ST Singh SK, Mukherjee T y Banerjee M. Breast carcinoma in a prepubertal girl. BMJ Case Rep. Publicado en línea: doi:10.1136/bcr-2013-203251
8. Distribución por edades del cáncer de mama en el Reino Unido. https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/s….
9. Distribución por edad del cáncer de mama en Estados Unidos. Incidencia del cáncer de mama por cada 100.000 mujeres, Estados Unidos, 1986. http://www.nap.edu/catalog/1814.html.