Importancia protectora de la respuesta miogénica en la circulación renal

La hipertensión esencial primaria es la segunda etiología de la enfermedad renal terminal, después de la nefropatía diabética.1 Además, la hipertensión coexistente/superpuesta desempeña un papel importante en la progresión de la mayoría de las formas de enfermedad renal crónica (ERC), incluida la nefropatía diabética.2-5 No obstante, el riesgo individual es muy bajo, ya que el <1% de la población hipertensa desarrolla enfermedad renal terminal. Estos datos indican que deben existir mecanismos que normalmente protegen a los riñones de una lesión hipertensiva de una gravedad suficiente para dar lugar a una enfermedad renal terminal. La siguiente revisión breve resume las pruebas que indican que la respuesta autorreguladora renal, mediada principalmente por el mecanismo miogénico, es la principal responsable de dicha protección. Además, los diferentes patrones de daño renal que se observan en la hipertensión clínica y experimental se explican mejor cuando se consideran en el contexto de las alteraciones de la capacidad autorreguladora renal. Datos recientes también indican que el daño renal hipertensivo se correlaciona más fuertemente con la presión arterial (PA) sistólica.6-8 En consecuencia, la revisión enfatiza aún más las características cinéticas de la respuesta miogénica renal a las señales oscilantes de la PA que la hacen particularmente capaz de proporcionar protección contra las presiones sistólicas.

Patrones de daño renal hipertensivo

La mayoría de los individuos con hipertensión primaria desarrollan la modesta patología vascular de la nefroesclerosis benigna.5 Los glomérulos están ampliamente protegidos y, por lo tanto, la proteinuria no es una característica prominente. Dado que progresa con bastante lentitud, con una pérdida limitada de nefronas isquémicas, la función renal no se ve seriamente comprometida, excepto en algunos individuos o grupos genéticamente susceptibles, como los negros, en los que puede observarse un curso más acelerado.2-5 Así, la pendiente de la relación entre el daño renal y la PA en la mayor parte del intervalo hipertensivo es bastante plana en los individuos con nefroesclerosis benigna.2-4 Sin embargo, si la hipertensión se vuelve muy grave y supera un umbral crítico, se produce una lesión aguda grave de nefroesclerosis maligna en las arterias y arteriolas renales que a menudo se extiende a los glomérulos.5,9 Muchos glomérulos muestran evidencias de isquemia por una lesión vascular más previa, pero las lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GS) son infrecuentes. La proteinuria, la hematuria y la insuficiencia renal se desarrollan rápidamente. En cambio, los pacientes con ERC proteinúrica preexistente, diabética y no diabética, presentan una susceptibilidad notablemente mayor al daño renal incluso con elevaciones moderadas de la PA.2-4 Además, en contraste con la patología predominantemente vascular en los pacientes con nefroesclerosis benigna o maligna, la lesión dominante asociada a la ERC proteinúrica progresiva es la de la GS, lo que sugiere una patogénesis algo diferente de la lesión hipertensiva en dichos pacientes.2-5 Se han demostrado patrones similares de relación entre la PA y el daño renal, así como las diferencias que los acompañan en la patología renal, en modelos experimentales de nefroesclerosis benigna (rata espontáneamente hipertensa), nefroesclerosis maligna (rata espontáneamente hipertensa suplementada con sal) y ERC (modelo de ablación renal 5/6) mediante el uso de radiotelemetría de la PA crónica, como se ilustra en la figura 1.2-5,10-13

Capacidad autorreguladora renal y daño renal hipertensivo

El concepto que apoya la importancia protectora de la capacidad autorreguladora renal se basa en la proposición de que, para que un segmento vascular determinado resulte lesionado por la hipertensión, tiene que estar expuesto a ella. Normalmente, los aumentos de la PA, episódicos o sostenidos, dan lugar a aumentos proporcionales de la resistencia vascular renal, de manera que el flujo sanguíneo renal (FGR) no se modifica (figura 2).2-4,13-16 Dado que estos cambios de resistencia se limitan a los vasos de resistencia preglomerular, principalmente la arteriola aferente, las presiones capilares glomerulares también se mantienen relativamente constantes. Así, los capilares glomerulares están protegidos del barotrauma mientras los mecanismos de autorregulación estén intactos y la PA se mantenga dentro del rango de autorregulación, como ocurre en la gran mayoría de los pacientes con hipertensión esencial primaria. Como era de esperar, se observan cambios de remodelación en los vasos de resistencia expuestos al aumento de las presiones, y con el tiempo se desarrolla una nefroesclerosis benigna. Sin embargo, cuando la PA supera el umbral de lesión vascular, se produce una nefroesclerosis maligna aguda y se rompe la capacidad autorreguladora de la vasculatura preglomerular para proteger los capilares glomerulares.

Por el contrario, si la capacidad de autorregulación renal está deteriorada, se espera que incluso modestos aumentos de la PA sistémica se transmitan a los capilares glomerulares. El aumento de la transmisión de la presión se manifiesta como una reducción del umbral de la PA para la lesión glomerular y una relación lineal entre la PA y la GS, cuya inclinación es proporcional a la gravedad del deterioro de la autorregulación.2-4,10 Así, se observa un marcado aumento de la susceptibilidad a la lesión renal hipertensiva en el modelo de riñón remanente, en el que la reducción severa (>75%) de la masa renal provoca un deterioro de la autorregulación, pero sólo se observa un modesto aumento de la susceptibilidad tras la uninefrectomía; al igual que en este último caso, la autorregulación está preservada, a pesar de la vasodilatación asociada (figura 2).2-4,10,13,14,17,18 El aumento de la susceptibilidad a la lesión renal hipertensiva también se observa en modelos genéticos y de otro tipo que presentan una autorregulación renal alterada.13,16,19-22 En ausencia de una hipertensión lo suficientemente grave como para causar una lesión glomerular vascular necrosante, la lesión predominante que se observa en estos modelos es la de GS, lo que sugiere que puede ser consecuencia de una hipertensión capilar glomerular más crónica y moderada. Los efectos de los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) con dihidropiridinas en el modelo de ablación 5/6 de la ERC proporcionan un apoyo adicional al concepto de la capacidad autorreguladora como determinante principal de la susceptibilidad glomerular a la lesión hipertensiva.23-25 Dada la dependencia crítica de las respuestas miogénicas de la entrada de calcio a través de los canales de calcio activados por voltaje, estos agentes, como es lógico, deterioran aún más la autorregulación renal ya deteriorada en el modelo de ablación 5/6.13,23-Como era de esperar, los BCC también reducen aún más el umbral de la PA y aumentan la pendiente de la relación entre la GS y la PA (porcentaje de aumento de la GS por milímetro de mercurio en la PA), de modo que se observa una mayor GS en cualquier elevación de la PA en comparación con las ratas no tratadas, y no se consigue protección sin alcanzar la normotensión (figura 3).2-4,23-25,27 A la inversa, si se evita la vasodilatación preglomerular y el deterioro autorregulador en este modelo mediante la sustitución de una dieta baja en proteínas, la GS también mejora a pesar de la hipertensión continuada.17,28 Sin embargo, si se administran BCC a las ratas alimentadas con una dieta baja en proteínas, la autorregulación renal se ve afectada y la protección contra la GS también queda abolida.28 También se han observado efectos adversos similares de los BCC dihidropiridínicos y/o efectos protectores de una dieta baja en proteínas sobre la GS en otros modelos proteinúricos, incluido el modelo de diabetes inducida por estreptozotocina.29,30 Que estos efectos adversos de los BCC sobre la lesión capilar glomerular son atribuibles a sus efectos sobre la autorregulación renal y no son inespecíficos lo indica el hecho de que los BCC son muy eficaces en situaciones en las que el lugar objetivo de la lesión hipertensiva son los vasos más grandes, p. ej., en la nefroesclerosis maligna o en los ensayos clínicos de puntos finales cardiovasculares.6,31

Debe tenerse en cuenta que la autorregulación no es instantánea, y la capacidad de autorregulación en los estudios comentados anteriormente se evaluó mediante las respuestas de la FBR en estado estacionario a los cambios «escalonados» de la PA (Figura 2). Aunque estos datos muestran claramente que un deterioro de la magnitud en estado estacionario de estas respuestas a cambios escalonados algo artificiales de la PA se asocia con una mayor susceptibilidad al daño renal hipertensivo, la PA in vivo fluctúa continuamente a múltiples frecuencias.13,14,32-34 Los mecanismos por los que los mecanismos de autorregulación renal son capaces de proporcionar protección frente a las fluctuaciones más rápidas, p. ej., las atribuidas a los latidos del corazón, se consideran en la discusión que sigue.

Mecanismos subyacentes a la autorregulación renal

Se cree que el fenómeno de la autorregulación renal está mediado por las contribuciones combinadas e interactivas de 2 mecanismos, un sistema de retroalimentación tubuloglomerular (TGF) más rápido y otro más lento.13-Aunque se cree que los mecanismos miogénicos y del TGF actúan de forma conjunta para aislar las funciones excretoras renales de las fluctuaciones de la PA y, al mismo tiempo, proporcionar protección frente a la lesión hipertensiva, varias líneas de evidencia indican que es la respuesta miogénica la principal responsable de mediar en la función protectora. Estas pruebas, que se han revisado en detalle en otros lugares,13,32-34 se resumen brevemente aquí.

La inestabilidad de la PA y los requisitos de protección frente a la lesión hipertensiva

Si se considera que la lesión hipertensiva es consecuencia de un exceso de energía suministrada a la vasculatura del órgano diana a partir de presiones que oscilan continuamente, un examen de la potencia de la PA (energía por unidad de tiempo) y su distribución de frecuencias proporciona pistas sobre los requisitos para una protección eficaz frente a la lesión hipertensiva (figura 4).13,14,32-34 Aunque se observa una relación 1/frecuencia para las fluctuaciones más lentas de la PA por debajo de la frecuencia de los latidos del corazón, existe una potencia de la PA muy importante en la propia frecuencia de los latidos del corazón (6 Hz en la rata). Esto concuerda con los hallazgos recientes que sugieren que la PA sistólica (pico) es el componente más dañino de la carga de PA, porque se ha descubierto que las elevaciones de la PA sistólica muestran la correlación más estrecha con la lesión de órganos diana de la hipertensión, incluido el daño renal.6-La figura 4 también muestra el intervalo de frecuencias en el que los mecanismos miogénicos y el TGF pueden atenuar los cambios inducidos por la presión en el FBR.13-16,26,32-35 El TGF es relativamente lento y puede contribuir a la estabilización del FBR en frecuencias que son <0,05 Hz o eventos que ocurren en intervalos de ≥20 segundos. Los mecanismos miogénicos más rápidos pueden elicitar respuestas compensatorias que estabilizan la FBR cuando las oscilaciones de presión se presentan a frecuencias inferiores a ≈0,3 Hz (eventos que duran >3 segundos). Sin embargo, sobre la base de dicho análisis de la función de transferencia de la PA y la FBR registradas simultáneamente, se había creído que la vasculatura se comportaba de forma pasiva con fluctuaciones de la PA más rápidas que 0,3 Hz, dado que dichas fluctuaciones parecen ir acompañadas de cambios paralelos y proporcionales en la FBR.13,14,26,32-35 Con respecto al aislamiento de la función renal, incluidas la FBR y la TFG, esta posible limitación no tiene consecuencias. Como se muestra en la figura 4, el rango operativo de estos mecanismos es suficiente para acomodar las variaciones de la PA de mayor amplitud que se observan a bajas frecuencias y para lograr la autorregulación de la FBR y la TFG en este rango. Los eventos muy rápidos (>1 Hz) tendrían un impacto mínimo en el FBR medio o en la TFG. Sin embargo, para una protección renal eficaz, la respuesta vascular a la presión debe extenderse a toda la gama de frecuencias y, lo que es más importante, debe incluir una respuesta a la PA sistólica, que se presenta a la frecuencia de los latidos del corazón.13,14,32-34

Observaciones recientes obtenidas utilizando la preparación de riñón hidronefrótico perfundido in vitro han proporcionado una explicación al mostrar que, cuando se expone a oscilaciones de presión presentadas a la frecuencia cardíaca (6 Hz), la arteriola aferente no se comporta de forma pasiva sino que responde con una vasoconstricción sostenida13,32-34 (Figura 5A). Además, como también se muestra en la figura 5, cuando se varían las presiones pico y nadir de forma independiente, sólo la señal pico correspondiente a la presión sistólica determinó el tono de respuesta. Así, la arteriola aferente se constriñe cuando se aumenta la señal sistólica aunque la presión media no se modifique (figura 5B). Además, cuando se establece un nivel submáximo de tono miogénico mediante una presión máxima elevada, las reducciones de las presiones diastólica y media no tienen ningún efecto sobre el nivel de tono miogénico (figura 5C). Esencialmente, se observa una respuesta idéntica cuando se utiliza una señal de PA oscilante en lugar de cambios de paso para la entrada (Figura 5D). Se espera que estos aumentos vasoconstrictores del tono predominante en respuesta a los aumentos de la presión sistólica (máxima) in vivo limiten la transmisión descendente no sólo de la presión sistólica, sino también de las fluctuaciones de presión en todas las demás frecuencias más lentas.13,14,32-34

Desgraciadamente, las limitaciones técnicas han impedido hasta ahora una demostración directa de características similares de las respuestas autorreguladoras in vivo. Sin embargo, la modelización matemática combinada con las observaciones en la preparación del riñón hidronefrótico han permitido conocer las características de la respuesta miogénica arteriolar aferente, que le permiten responder exclusivamente a la presión máxima.36 Estas características dependen de las diferencias en la cinética de la respuesta de vasoconstricción y vasodilatación inducida por la presión y se ilustran en la figura 6A. Para esta respuesta es fundamental el retraso inusualmente corto en el inicio de la vasoconstricción, de 200 a 300 milisegundos, y el retraso mucho mayor en el inicio de la relajación (≈1 segundo) tras un cambio de presión. Además, una vez iniciados, tanto los eventos de vasoconstricción como los de vasorrelajación proceden durante estos períodos de retardo (Figura 6B). Aunque los datos recientes obtenidos por Just y Arendhorst37 indican que la diferencia en los retrasos entre la constricción y la relajación in vivo son mucho menores que en la preparación de riñón hidronefrótico (≈140 en lugar de ≈700 milisegundos), principalmente debido a un menor retraso en la relajación, siguen siendo coherentes con que la PA sistólica actúe como el principal determinante de la respuesta miogénica in vivo36. Sin embargo, estas consideraciones de modelado también indican que los procesos fisiopatológicos que pueden alterar la cinética de la respuesta miogénica, incluso en ausencia de un claro deterioro de las respuestas autorreguladoras en estado estacionario, podrían dar lugar a un aumento de la transmisión de los transitorios de presión sistólica a los capilares glomerulares y contribuir a una mayor susceptibilidad al daño renal inducido por la hipertensión. Sin embargo, esto tampoco se ha validado aún experimentalmente.

La figura 7 resume estos conceptos en un modelo de trabajo de las interacciones entre los diversos mecanismos que sirven para integrar las funciones protectoras y reguladoras de la vasculatura renal.13 El modelo propone que la protección efectiva se logra porque la respuesta miogénica arteriolar aferente es capaz de percibir y responder a los cambios en la PA sistólica fijando el tono preglomerular ambiental. Esto limita la transmisión descendente de las presiones oscilantes en todas las frecuencias, incluida la PA sistólica, y proporciona una explicación de cómo un mecanismo miogénico que funciona a 0,3 Hz puede, no obstante, proteger la microcirculación renal de una PA sistólica que oscila más rápidamente. Dado que, en la mayoría de las circunstancias, los cambios en la PA sistólica son paralelos a los cambios en la PA media, también se produce una autorregulación concurrente de la FBR y la TFG. Además, el tono preglomerular ambiental absoluto puede necesitar una modulación adicional para lograr una regulación de la FBR, la TFG y el estado de volumen que sea adecuada a las necesidades del animal. Esto probablemente ocurra a través de una alteración del TGF, la actividad simpática y los mediadores vasoactivos, como se ha indicado. Dado que el deterioro de la autorregulación renal, tanto clínica como experimentalmente, se manifiesta principalmente como una mayor susceptibilidad a la lesión renal hipertensiva y no en la desregulación del volumen, es probable que existan mecanismos compensatorios adicionales redundantes y aún incompletamente definidos para regular la función renal y el estado del volumen en estados de autorregulación deteriorada.