Inducción de respuestas inapropiadas de anticuerpos y células T
Se forman muchos tipos de moléculas de anticuerpos contra un antígeno dado, que reaccionan con diferentes determinantes antigénicos (epítopos) en la molécula. Por ejemplo, los estudios con anticuerpos monoclonales (véase el Glosario) han demostrado que hay muchos epítopos diferentes en una proteína como la hemaglutinina expresada en la superficie del virus de la gripe, pero sólo los situados en cinco sitios antigénicos concretos son capaces de neutralizar la infectividad. Además, los anticuerpos suelen tener una gama de avideces (véase el Glosario). Si los anticuerpos formados contra un determinado microorganismo son de baja avidez, o si se dirigen mayoritariamente contra determinantes antigénicos sin importancia en el microorganismo, entonces sólo tendrán una débil acción antimicrobiana y es probable que haya dificultades para controlar la infección con ese microorganismo en particular. Por ejemplo, hay varias infecciones víricas persistentes (de por vida) en animales en las que se forman anticuerpos que reaccionan específicamente con la superficie del virus infeccioso, pero que no consiguen hacerlo no infeccioso. Por lo tanto, los complejos virus-anticuerpos son infecciosos y circulan por la sangre. Entre estos virus se encuentran las infecciones por LCM y el virus de la leucemia en ratones, y también el virus de la enfermedad de Aleutiana en visones. En esta última enfermedad, se produce una estupenda respuesta inmunitaria por parte del animal infectado, con un aumento de cinco veces en los niveles totales de IgG y títulos de anticuerpos virales de 1/100.000. El anticuerpo no sólo no tiene valor antiviral, sino que provoca daños inmunopatológicos que ponen en peligro la vida del animal. Como tampoco hay una respuesta eficaz de las células T a estas infecciones, y como estos virus crecen en las células del huésped sin dañarlas, las infecciones persisten de por vida.
Los anticuerpos no neutralizantes de este tipo son especialmente importantes si se combinan con el antígeno microbiano y bloquean o dificultan estéricamente la unión de cualquier anticuerpo neutralizante de buena calidad que también pueda estar presente. Se sabe que los anticuerpos contra el virus LCM formados en ratones infectados tienen esta propiedad.
No se sabe con qué frecuencia se inducen anticuerpos ineficaces en otras infecciones microbianas, pero si se inducen, la tarea antimicrobiana del huésped se ve ciertamente dificultada. Los anticuerpos que se forman en los pacientes con sífilis (una infección persistente) son sólo muy débilmente antimicrobianos. Aunque se combinan con la superficie de los treponemas y quizás ayuden a la fagocitosis (actúan como opsoninas), causan poca neutralización y, después de 36 horas de tratamiento con anticuerpos más complemento, la mayoría de los treponemas siguen siendo infecciosos.
Desde el punto de vista del microorganismo, también sería una ventaja poder inducir al huésped a realizar el tipo de respuesta inmune equivocado. Hay una tendencia a que la respuesta de los anticuerpos y de las células T a determinados antígenos varíe de forma inversa, y si para una determinada infección la principal fuerza antimicrobiana del huésped fuera la respuesta de las células T, el microorganismo podría inducir con ventaja la formación de una fuerte respuesta de anticuerpos. Esto podría hacerse induciendo la formación de respuestas de células Th2 en lugar de Th1. Los gusanos parásitos inducen fuertes respuestas inmunitarias Th2, lo que beneficia al huésped al producir anticuerpos IgE importantes para la expulsión del parásito. Sin embargo, la coinfección de gusanos parásitos con otros microorganismos puede desviar inadvertidamente las respuestas Th1 normalmente protectoras contra el microorganismo hacia una respuesta Th2 poco protectora. Esto puede considerarse una forma de oportunismo, que por un lado puede beneficiar al microorganismo pero al mismo tiempo puede tener efectos adversos en el huésped, es decir, puede producirse una infección más grave. La desviación de las respuestas inmunitarias de las fuertes respuestas CMI mediadas por Th1 también puede producirse cuando los microorganismos infectan al huésped a través de diferentes vías. Por ejemplo, la infección por el virus del herpes simple en la epidermis promueve una fuerte actividad Th1, medida como DTH, pero una respuesta de anticuerpos más débil. Por el contrario, la infección a través del torrente sanguíneo induce fuertes respuestas de anticuerpos pero respuestas de células CD4 (Th1) insignificantes. Una vez que estas vías se ponen en marcha, es difícil revertirlas, es decir, la CMI mediada por Th1 ya no puede inducirse en el huésped contra el virus una vez que éste ha llegado al torrente sanguíneo. Las infecciones por bacterias Gram negativas como la Salmonella typhi son controladas por los macrófagos y las células T, y se ha sugerido que la endotoxina (véase el capítulo 8), que actúa como un estimulador general de las células B (anticuerpos), dirige la respuesta del huésped a favor de la activación de los anticuerpos en lugar de la de las células T de los macrófagos, en beneficio de la bacteria infectante. Los pacientes con lepra lepromatosa o tuberculosis pulmonar muestran una pobre respuesta de CMI al invasor, lo que sugiere que las bacterias han inducido una respuesta inmunitaria inapropiada en un tipo de huésped susceptible.
Las infecciones protozoarias persistentes, como la malaria y la tripanosomiasis africana, se caracterizan por la formación de cantidades muy grandes de anticuerpos. Pero la mayor parte de ellos parece tener poco o ningún valor protector en el huésped, aunque a veces muestran cierta inhibición in vitro de la motilidad, viabilidad, multiplicación o metabolismo del parásito. Aunque algunos de estos anticuerpos se dirigen contra antígenos microbianos, la mayoría son realmente inespecíficos, en el sentido de que no reaccionan en absoluto con ningún antígeno microbiano.6 Algunos reaccionan con los tejidos del huésped, como los anticuerpos heterófilos (véase el Glosario) y los anticuerpos contra el ADN, las células de Schwann y las miofibrillas cardíacas, que se observan en los distintos tipos de tripanosomiasis, y esto plantea la cuestión del daño autoinmune (véase el Capítulo 8). Anticuerpos antihosting similares se producen en ciertas infecciones víricas, como las causadas por el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus. La base de estas respuestas de anticuerpos irrelevantes o excesivas es la proliferación de células B inducida por la infección, a menudo denominada activación clonal policlonal. Esto se observa en la malaria, la lepra lepromatosa y también en la infección por M. pneumoniae, especies de Trypanosoma, el virus de Epstein-Barr y muchos otros microorganismos. Tendría sentido si reflejara la interferencia microbiana con las respuestas inmunitarias del huésped (véase el capítulo 10), pero su importancia en estas importantes enfermedades infecciosas sigue siendo un misterio. En el caso de los virus como el MMTV y el virus de Epstein-Barr que crecen en las células B, la proliferación de estas células puede interpretarse como una estrategia útil.