Por Kalliopi Dodou
En nuestro último artículo científico de 2012 sobre farmacia, Kalliopi Dodou echa un vistazo a la ruta intratecal de administración de fármacos menos utilizada
La administración de fármacos intratecal y epidural comprenden las rutas intraespinales de administración de fármacos. Cada una de ellas administra el fármaco en el líquido cefalorraquídeo (LCR). La administración intratecal implica la inyección directa del fármaco en el LCR dentro del espacio intratecal de la columna vertebral, mientras que los fármacos inyectados en el espacio epidural tienen que atravesar la membrana dura para llegar al LCR. Por ello, los fármacos administrados por vía epidural también pueden llegar a la circulación sistémica, mientras que los administrados por vía intratecal quedan confinados en el LCR que circula por la columna vertebral y los ventrículos cerebrales.1
La administración de fármacos por vía intratecal surgió en la década de 1970, cuando se descubrió la presencia de receptores opioides en la médula espinal, y desde entonces se ha aprovechado para el tratamiento del dolor persistente en pacientes que no responden o experimentan efectos secundarios graves a otras formulaciones analgésicas. La vía intratecal permite la administración directa del fármaco al LCR al sortear la barrera hematoencefálica. Por lo tanto, permite la administración de dosis de fármacos más pequeñas y se reduce la aparición de efectos secundarios en comparación con las vías sistémicas de administración de fármacos (por ejemplo, oral, intravenosa y epidural).
La administración intratecal de fármacos está actualmente aprobada en el Reino Unido para:
El tratamiento de la espasticidad crónica debida a lesiones, esclerosis múltiple y parálisis cerebral (p. ej., inyección/infusión de baclofeno intratecal)
El tratamiento del cáncer, el dolor crónico no maligno o neuropático (p. ej., morfina intratecal)
El tratamiento de quimioterapia para la meningitis linfomatosa (p. ej, metotrexato, citarabina)
• Tratamiento antibiótico adyuvante a la terapia antibiótica sistémica en la meningitis bacteriana y otras infecciones del sistema nervioso central (por ejemplo, inyección intratecal de gentamicina)
Principios de formulación y retos
Las formulaciones intratecales son soluciones farmacológicas isotónicas estériles. El volumen de las inyecciones intratecales oscila entre 0,5 ml y 5 ml. La solubilidad del fármaco en un volumen tan pequeño puede ser un reto para los agentes lipofílicos. La conversión de los fármacos en sus sales hidrosolubles (p. ej., sulfato de gentamicina) o el uso de tampones puede mejorar la solubilidad.
El LCR es un líquido acuoso claro y estéril que carece de mecanismos de defensa inmunitaria (el recuento de glóbulos blancos oscila entre 0 y 5) y su contenido en proteínas y glucosa puede convertirlo en un entorno ideal para el crecimiento bacteriano.2 Por lo tanto, es imperativo que las formulaciones intratecales estén libres de microorganismos. Para la preparación y el montaje de las inyecciones intratecales se utilizan técnicas asépticas y la solución del fármaco se filtra con un filtro de 0,2µm. Además, las fórmulas intratecales deben estar libres de conservantes. Los estudios han demostrado que los conservantes como los parabenos y el alcohol bencílico pueden causar inflamación de la membrana aracnoidea (aracnoiditis) y daños en los nervios. La neurotoxicidad es el principal efecto secundario de la administración intratecal de fármacos que se deriva de excipientes, tampones, potenciadores de la solubilidad e incluso del propio fármaco activo inadecuados. Lo ideal es que las formulaciones intratecales contengan el menor número posible de excipientes y que el fármaco activo se analice para detectar su propensión a causar neurotoxicidad.
Las bombas intratecales de instalación quirúrgica son adecuadas para la administración crónica de fármacos intratecales (por ejemplo, analgesia y quimioterapia). Las bombas pueden estar equipadas externamente con un catéter percutáneo o totalmente implantado, o pueden ser sistemas totalmente implantados.3
El Departamento de Salud ha emitido un informe para el director médico sobre la prevención de errores de medicación intratecal, reconociendo su importancia y concienciando a los profesionales sanitarios.4 Se hace hincapié en que la administración de fármacos intratecales es una habilidad especializada y, por lo tanto, debe ser llevada a cabo por personal adecuadamente formado según los procedimientos y protocolos del hospital. Los errores de medicación pueden ser irreversibles y fatales. Un ejemplo profundo es la inyección intratecal de fármacos alcaloides de la vinca por vía intravenosa (p. ej., vincristina), que provoca daños neurológicos graves y la muerte.
Usos terapéuticos y perspectivas de futuro
Quimioterapia intratecal
La administración intratecal de agentes quimioterapéuticos es útil en ciertos tipos de cánceres que se encuentran en el LCR (por ejemplo, leucemia y linfoma del SNC) y para la prevención de la metástasis del cáncer en el LCR.
La quimioterapia óptima requiere niveles sostenidos de fármacos citotóxicos en el LCR. Debido a la corta vida media de los agentes citotóxicos (metotrexato y citarabina), son necesarias frecuentes inyecciones intratecales (punciones lumbares), que son dolorosas e incómodas para el paciente. Además, los fármacos con una vida media corta no circulan el tiempo suficiente en el LCR para permitir una buena distribución por el neuraxis, lo que da lugar a un efecto terapéutico subóptimo. Por lo tanto, se han diseñado formulaciones intratecales de liberación sostenida para reducir la frecuencia de las dosis y aumentar el cumplimiento por parte del paciente y, en última instancia, para mejorar el resultado terapéutico al permitir una mejor distribución del fármaco a lo largo del neuraxis.
Las bombas implantables ofrecen una liberación continua del fármaco pero, al requerir una intervención quirúrgica, pueden resultar incómodas y también conllevan el riesgo de una infección postoperatoria.
Otro enfoque es la inyección intratecal única de formulaciones basadas en lípidos de liberación prolongada. Los estudios realizados en un modelo de rata con una formulación de base lipídica de metotrexato para la meningitis neoplásica mostraron un aumento de 18 veces (de siete horas a cinco días) en su vida media en el LCR.5
DepoCyte es una formulación comercial intratecal de base lipídica que contiene citarabina, utilizando la tecnología DepoFoam. Se trata de microcápsulas lipídicas (de 3 a 30 µm de diámetro) rellenas de una suspensión acuosa isotónica (cloruro de sodio al 0,9% p/v) de citarabina. Tras una única inyección de DepoCyte, las concentraciones citotóxicas en el LCR pueden mantenerse durante más de 14 días, en contraste con las inyecciones intratecales convencionales de citarabina que requieren una administración de dos a tres veces por semana.6
Terapia antibiótica intratecal
La administración intratecal de antibióticos es ideal en casos de infección del LCR (por ejemplo, meningitis) que requieren una terapia antibiótica directa y rápida. Un estudio sobre neonatos con meningitis piógena destacó la importancia de administrar antibióticos directamente en el LCR, ya sea mediante punción lumbar o inyección intraventricular. El estudio concluyó que, en los casos graves, la administración directa de antibióticos en el LCR de los ventrículos cerebrales era necesaria para mejorar las tasas de supervivencia.7
Analgesia intratecal
A pesar de los riesgos que conlleva la administración intratecal, la Sociedad Británica del Dolor ha declarado que la administración intratecal de fármacos está infrautilizada y que debería estar más disponible para el tratamiento del dolor crónico no maligno, el dolor por cáncer y la espasticidad.
Esta afirmación está respaldada por estudios que muestran una mejora de la calidad de vida y un aumento de la longevidad en los pacientes con cáncer que reciben analgesia opiácea intratecal, principalmente debido a una reducción de los efectos secundarios sistémicos. También se ha sugerido que la administración de morfina sistémica inhibe el sistema inmunitario, lo que compromete la supervivencia de los pacientes con cáncer en comparación con la morfina administrada por vía intratecal, que no parece ejercer el mismo efecto inmunosupresor.8
En la práctica clínica también se utilizan combinaciones de analgésicos intratecales, por ejemplo, sulfato de morfina mezclado con clorhidrato de bupivacaína y clorhidrato de clonidina.9
Se han estudiado varios compuestos como analgésicos intratecales. La clonidina, un agonista alfa-2, ha demostrado su eficacia en el dolor neuropático, el dolor regional complejo y el dolor por cáncer cuando se administra por vía intratecal, ya sea sola o en combinación con analgésicos opioides.9 Recientemente se ha patentado la gabapentina como analgésico intratecal para el tratamiento del dolor neuropático.
Un estudio realizado en la Universidad de Buffalo (EE.UU.) demostró que el uso de una bomba quirúrgica intratecal que suministraba medicamentos narcóticos proporcionaba una analgesia eficaz a los pacientes con neuralgia posherpética causada por el herpes zóster que no respondían a los medicamentos orales. En el estudio participaron cinco pacientes con una edad media de 75 años. Ninguno de los pacientes experimentó complicaciones y todos demostraron una mejora en el alivio del dolor.10
La analgesia intratecal también se utiliza en el parto como alternativa a la analgesia epidural para proporcionar un alivio del dolor de inicio rápido. La ventaja de la analgesia intratecal es que no ralentiza el progreso del parto y mejora las posibilidades de un parto vaginal en lugar de una cesárea.11
Administración de proteínas al SNC
La administración de proteínas al SNC puede ser útil para tratar enfermedades genéticas. La administración intravenosa, sin embargo, es un reto porque las proteínas no atraviesan la barrera hematoencefálica a niveles suficientes para ejercer un efecto terapéutico. Por ello, se está investigando la administración intratecal como vía alternativa para las terapias de sustitución enzimática. Un ensayo clínico actual de fase I/II está examinando la administración intratecal de idursulfasa, una enzima que está ausente o es deficiente en los pacientes con el síndrome de Hunter.12
Herramienta de diagnóstico
La extracción intratecal y el examen del LCR pueden utilizarse como herramienta de diagnóstico para las infecciones del SNC y otros trastornos. Por ejemplo, los niveles elevados de inmunoglobulina en el LCR pueden ser un indicador de esclerosis múltiple.2
Conclusión
A pesar de los riesgos que conlleva, la administración intratecal puede mejorar la calidad de vida de los pacientes con dolor crónico persistente.
El tratamiento antibiótico intratecal puede salvar la vida en las infecciones del SNC y, como esperan demostrar los ensayos clínicos actuales, la administración intratecal de enzimas puede proporcionar esperanza a los pacientes con enfermedades genéticas incurables.
1 Administración intratecal de fármacos en el dolor crónico. Disponible en: functionalneurosurgery.net (consultado el 12 de octubre de 2012).
2 Medline Plus. Recuento de células del LCR. Disponible en: www.nlm.nih.gov (consultado el 12 de octubre de 2012).
3 Departamento de Salud. Guía nacional actualizada sobre la administración segura de quimioterapia intratecal. Agosto de 2008. Disponible en: www.dh.gov.uk (consultado el 8 de octubre de 2012).
4 Departamento de Salud. La prevención de errores de medicación intratecal. Abril de 2001. Disponible en: www.dh.gov.uk (consultado el 8 de octubre de 2012).
5 Chatelut E, Kim T, Kim S. A slow-release methotrexate formulation for intrathecal chemotherapy. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 1993;32:179-82.
6 Monografía del producto DepoCyte. Disponible en: www.napponcology.co.uk (consultado el 8 de octubre de 2012).
7 Yeung CY. Terapia antibiótica intratecal para la meningitis neonatal. Archives of Disease in Childhood 1976;51:686-90.
8 The British Pain Society. Administración intratecal de fármacos para el tratamiento del dolor y la espasticidad en adultos; recomendaciones para la mejor práctica clínica. Agosto de 2008. Disponible en: www.britishpainsociety.org (consultado el 8 de octubre de 2012).
9 Smith HS, Deer TR, Staats PS et al. Intrathecal drug delivery. Pain Physician 2008;11:S89-S104.
10 Asociación Americana de Cirujanos Neurológicos. La terapia de medicación intratecal es eficaz para la neuralgia dolorosa post-herpética causada por el herpes zóster. Medical News Today, mayo de 2009. Disponible en: www.medicalnewstoday.
com (consultado el 8 de octubre de 2012).
11 Minty RG, Kelly L, Minty A et al. Single-dose intrathecal analgesia to control labour pain. Canadian Family Physician 2007;53:437-42.
12 Estudio de seguridad y rango de dosis de la administración de idursulfasa (intratecal) a través de un dispositivo de administración de fármacos intratecal en pacientes pediátricos con síndrome de Hunter que tienen afectación del sistema nervioso central y están recibiendo tratamiento con Elaprase. Disponible en: www.clinicaltrials.gov (consultado el 8 de octubre de 2012).
Kalliopi Dodou es profesor titular de farmacia en el Departamento de Farmacia de la Universidad de Sunderland