El encargo: La «Madonna Sixtina» fue encargada casi con toda seguridad directamente por el Papa Julio II. En julio de 1512 el Vaticano recibió la noticia de que la ciudad de Piacenza, en el norte de Italia, se había unido a los Estados Pontificios. Se supone que este acontecimiento impulsó al Papa a encargar el cuadro. La «Madonna Sixtina» estaba destinada a la iglesia del monasterio de San Sixto en Piacenza, con la que el Papa estaba relacionado por sus estrechos contactos familiares. Es probable que Rafael ya hubiera completado la obra en el momento de la muerte del Papa, en febrero de 1513. El cuadro: La «Madonna Sixtina» es una de las obras maestras del Renacimiento más famosas del mundo. Representa una visión que se aparece a los santos en las nubes. En el centro del cuadro, la Virgen camina hacia el reino terrenal mientras sostiene al Niño Jesús en sus brazos. Desde la amplitud de los cielos, insinuada por las innumerables cabezas de ángeles pintadas en azul celeste, lleva al Niño Jesús al mundo. El Papa Sixto II, un mártir del siglo III, se arrodilla a la izquierda del cuadro, indicándole el camino. A la derecha, la figura de Santa Bárbara, que también sufrió el martirio en el siglo III, se arrodilla mansamente. Estos dos santos eran venerados en el altar mayor de la iglesia del monasterio de San Sixto en Piacenza, por lo que el artista los incluyó en el cuadro. Los dos simpáticos querubines que se posan en la balaustrada de la parte inferior del cuadro fueron añadidos por Rafael al final del proceso de pintura, principalmente por razones de composición.