Exhaustivos estudios clínicos demostraron una relación significativa entre el polimorfismo de la MTHFR y varias enfermedades, como las cardiovasculares, las del desarrollo neuronal, los cánceres, así como los trastornos psiquiátricos. Entre ellos, los polimorfismos C677T y A1298C de la MTHFR son los que más se han estudiado en las enfermedades psiquiátricas y han mostrado una asociación significativa con la reducción de la actividad enzimática y la metilación de la MTHFR. En esta sesión, nos centraremos en los polimorfismos del gen que codifica la MTHFR en la esquizofrenia (SZ), el trastorno bipolar (BPD), la depresión, el trastorno autista (ASD) y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (ADHD). La Tabla 1. resume los estudios que incluyen el polimorfismo de la MTHFR y las enfermedades psiquiátricas implicadas en esta revisión.
Esquizofrenia
Hace décadas, se informó de la reducción de la actividad enzimática de la MTHFR en dos pacientes con esquizofrenia que eran el 18 y el 21% del nivel normal, respectivamente, mientras que la remetilación de la homocisteína también estaba defectuosa42. Más tarde, se creó un modelo de regresión en un estudio sobre el genotipo MTHFR C677T y la metilación del ADN en sujetos con esquizofrenia, en el que se encontró que las mujeres con genotipo TT estaban asociadas con la metilación global más baja43.
Muchos estudios han demostrado que el nivel de polimorfismo MTHFR en el locus C677T está asociado con el riesgo de esquizofrenia. Como se indica en un meta-análisis de la MTHFR compuesto por 7 estudios, los individuos portadores de homocigotos TT tenían el mayor riesgo de esquizofrenia, en comparación con los sujetos con genotipos CC wild type y CT heterocigotos44. Un estudio de alelos con pacientes bien definidos y controles sanos indicó que las personas con heterocigotos CT tenían mayor riesgo de esquizofrenia que los portadores de CC45. Además, un estudio de genotipos también informó de que el genotipo TT homocigoto de la MTHFR también se asoció con el riesgo de pacientes esquizofrénicos que acompañan al trastorno bipolar46.
Es interesante mencionar que los polimorfismos C677T de la MTHFR también tienen una influencia en los síntomas de la esquizofrenia. Por ejemplo, un aumento de la carga del alelo T está relacionado con el aumento de la gravedad de los síntomas negativos en la esquizofrenia, mientras que también se observó una reducción de la gravedad de los síntomas positivos. Sin embargo, el efecto del alelo T sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia podría verse potenciado por la deficiencia de folato47. Además, en comparación con CC y CT, los pacientes con esquizofrenia con genotipo TT mostraron mayores déficits en la prueba de fluidez verbal (VFT) y más dificultades en la prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST), pero no en el rendimiento de la prueba de aprendizaje verbal de California (CVLT)48. Sin embargo, el efecto de los polimorfismos C677T de la MTHFR sobre la función cognitiva no fue significativo en sujetos normales, ya que un estudio cognitivo longitudinal demostró que el polimorfismo C677T de la MTHFR no se asoció con el rendimiento cognitivo al inicio o a lo largo de 12 años49. Además, los estudios también demostraron que el polimorfismo C677T de la MTHFR se asocia con la edad de inicio de la esquizofrenia de una manera dependiente de la dosis, como el aumento del número del alelo T mutante está vinculado con un inicio temprano50.
También se investigó la relación entre el polimorfismo de la MTHFR y la esquizofrenia en diferentes poblaciones étnicas. El estudio de pacientes esquizofrénicos y controles sanos en la población árabe de Siria encontró una fuerte asociación entre el C677T y la esquizofrenia, que mostró una mayor frecuencia de la variante del alelo T en el grupo de pacientes. Curiosamente, se encontró una asociación estadísticamente significativa para el genotipo 677TT bajo el modelo recesivo en el subgrupo de pacientes masculinos, y el genotipo CT bajo el modelo sobredominante en el grupo total de pacientes51. Los estudios de la población china Han indicaron que el alelo T se asoció con la esquizofrenia como alelo de riesgo52 , mientras que una asociación de casos y controles entre el polimorfismo MTHFR C677T y la esquizofrenia en una investigación con sujetos japoneses también demostró un fuerte vínculo entre el polimorfismo MTHFR C677T y la esquizofrenia53. Además, un metaanálisis que incluía 38 estudios con casos y controles de esquizofrenia mostró la asociación entre el polimorfismo C677T y el riesgo de esquizofrenia en las tres poblaciones étnicas: africana, asiática y caucásica54.
Los estudios sobre las diferencias de sexo en el polimorfismo de la MTHFR podrían aportar algunas ideas sobre los resultados divergentes de varios estudios de trastornos psiquiátricos. Una fuerte asociación entre el alelo 677T y los pacientes masculinos con esquizofrenia en comparación con los pacientes femeninos sugiere que el alelo 677T podría representar una responsabilidad diferente en los géneros46. Aunque se sabe poco sobre las diferencias de sexo en los polimorfismos de la MTHFR, se sabe que las hormonas sexuales, como el estrógeno, tienen un efecto protector en las pacientes femeninas con esquizofrenia en cuanto al impacto del neurodesarrollo y la maduración social55. Por otro lado, la testosterona puede aumentar la vulnerabilidad masculina a un curso adverso de la enfermedad en comparación con el estrógeno56, atribuido a su perfil de neuroprotección y modulación de neurotransmisores más estrecho y a veces desfavorable57. Además, se ha informado de que la progesterona beneficia a la neurocognición a través de la mejora de la liberación de dopamina en los hombres y también puede tener relevancia en la salud física y mental masculina, mientras que mejora los beneficios del estrógeno a través de la potenciación de los efectos del estrógeno en los receptores de dopamina en los pacientes esquizofrénicos masculinos58.
A excepción del C677T, hay otro sitio de polimorfismos MTHFR asociados con los trastornos psiquiátricos. Un estudio con pacientes de esquizofrenia y sujetos de control mostró una asociación entre el alelo A1298C y la esquizofrenia59. Otra investigación que incluyó a 111 familias, demostró que la actividad deficiente de la enzima MTHFR en mujeres embarazadas estaba relacionada con la variante A1298C, que se asociaba con un mayor riesgo de esquizofrenia en la descendencia60.
Estudios de individuos con ambos SNPs (C677T y A1298C) mostraron que los sujetos con heterocigosidad para ambas mutaciones daban lugar a una actividad de la MTHFR aún más baja que la heterocigosidad para las mutaciones individuales de la MTHFR, mientras que ningún sujeto era portador de ambas mutaciones de la MTHFR, independientemente de los SNPs15 Además, Hubo estudios de múltiples polimorfismos del metabolismo de un carbono y los síntomas de la esquizofrenia mostraron un aumento de la gravedad de los síntomas negativos con el aumento de los alelos de riesgo, lo que sugiere un efecto acumulativo de los SNP de riesgo en el metabolismo de un carbono61.
Trastorno bipolar
Además de la esquizofrenia, un estudio demostró una asociación entre el genotipo homocigoto 677TT del gen MTHFR y el trastorno bipolar, con un vínculo más fuerte en los pacientes masculinos que en los femeninos46. Otro estudio encontró una mayor prevalencia del polimorfismo C677T en los pacientes con BD que en los sujetos sanos, mientras que los pacientes con BD de inicio temprano portaban una copia del alelo T62. Un meta-análisis de 56 estudios que examinaban el MTHFR C677T en pacientes y sujetos de control indicó que los portadores del alelo T y del genotipo TT mostraban un aumento significativo del riesgo de padecer trastornos psiquiátricos importantes, incluyendo la esquizofrenia y el trastorno bipolar63. Al mismo tiempo, algunos estudios encontraron resultados dispares. Por ejemplo, un estudio no informó de ninguna asociación significativa entre el C677T y el trastorno bipolar64, mientras que otro estudio no encontró pruebas de la asociación genotípica o alélica del C677T con la BD, independientemente del tipo I o II65. Un estudio con pacientes bipolares y sujetos con esquizofrenia tampoco observó diferencias sólidas entre los pacientes y los controles en cuanto a las frecuencias alélicas o la distribución del genotipo del polimorfismo C677T66. Estas discrepancias pueden ser el resultado de las estratificaciones de la población, explícitamente, el estatus socioeconómico. Por otra parte, el tamaño de la muestra incluida puede desempeñar un papel crítico en los resultados divergentes.
Depresión
La depresión es otra de las principales enfermedades psiquiátricas. El polimorfismo MTHFR también se observa en pacientes con depresión. Los estudios descubrieron que los polimorfismos de la MTHFR podrían estar relacionados con el episodio y el pronóstico del trastorno depresivo, no con el estadio de la enfermedad. Por ejemplo, un estudio de cohorte de pacientes depresivos y controles sanos descubrió que el polimorfismo de la MTHFR era más común en los individuos con antecedentes de depresión en comparación con los controles67 , mientras que un estudio de seguimiento de 60 meses con sujetos deprimidos indicó que los portadores del genotipo CC de la MTHFR C677T tenían más probabilidades de presentar síntomas más graves en comparación con los portadores del genotipo TT68. Otro estudio demostró que la hiperhomocisteinemia y el genotipo TT de la MTHFR estaban significativamente relacionados con la depresión únicamente, pero no con el trastorno de ansiedad comórbido69. Más estudios informaron de que la MTHFR C677T está asociada con el riesgo de depresión, como la depresión posmenopáusica70 y el trastorno de depresión mayor (TDM) relacionado con el trauma infantil71. Es importante señalar la interacción entre los polimorfismos de la MTHFR y los riesgos ambientales del MDD, como la dieta y el estrés. Por ejemplo, un estudio sobre la interrelación entre el polimorfismo de la MTHFR y el TDM descubrió que el alelo T menor de la MTHFR C677T se asociaba con un aumento del índice de masa corporal y de los niveles de homocisteína relacionados con la deficiencia de folato sólo en los pacientes con TDM72. Otro estudio sobre el polimorfismo de la MTHFR relacionado con el estrés en el TDM mostró que el estrés traumático en la infancia podría aumentar el riesgo de recurrencia del TDM, así como el desarrollo de síntomas depresivos más graves en los portadores del genotipo TT de la MTHFR. Este estudio sugiere que el aumento del número de alelos mutantes de T en el locus C677T aumentará el riesgo de estrés para la depresión71. Los dos estudios anteriores sugieren que los polimorfismos de la MTHFR podrían potenciar los riesgos ambientales (baja ingesta de folatos, estrés traumático en la infancia) para el MDD a través de la interacción entre factores genéticos y ambientales. Este riesgo fue confirmado por un meta-análisis que reclutó 26 estudios publicados que mostraron una asociación entre el polimorfismo MTHFR C677T y un mayor riesgo de depresión73. Sin embargo, algunos estudios no mostraron ninguna asociación entre la MTHFR y el MDD o la respuesta al tratamiento antidepresivo74,75.
De forma similar, se dio una situación diversa en otras investigaciones, ya que un estudio no encontró pruebas de una asociación entre el genotipo TT de la MTHFR y la depresión en una cohorte de depresión76. Otro estudio que incluía sujetos deprimidos no indicaba diferencias significativas en la frecuencia del alelo T o del genotipo TT entre los controles deprimidos y los sanos77. Una investigación sobre el genotipo TT y las puntuaciones de depresión reveló que la variación del gen C677T no desempeña un papel importante en las puntuaciones de depresión78. En un metaanálisis, no se observaron diferencias significativas en las frecuencias de genotipos o alelos entre los pacientes depresivos y los controles74.
Una posible razón para las consecuencias divergentes es la estratificación de la población, ya que la frecuencia del alelo T está sujeta a una considerable variación étnica y geográfica74. Otra posibilidad es que exista una asociación de este SNP con otra enfermedad que esté altamente correlacionada con la depresión. De hecho, se ha planteado la hipótesis de que la depresión y la enfermedad vascular pueden ser manifestaciones diferentes de los mismos sustratos genéticos79. Ambas condiciones son el resultado de la interacción de múltiples factores genéticos y el ambiente, involucrando múltiples genes con pequeños efectos interactivos y aditivos.
Trastorno de autismo
Comparando con la esquizofrenia y la depresión, se han realizado estudios relativamente limitados de MTHFR en el autismo. Algunos estudios mostraron una mayor frecuencia del polimorfismo C677T en los niños con TEA que en los controles sanos80, o se asoció con fenotipos de comportamiento del TEA81. Un estudio de riesgo de TEA con desarrollo típico indicó efectos de interacción significativos entre el genotipo TT materno y un mayor riesgo de TEA82, lo que sugiere que el polimorfismo MTHFR podría estar implicado en el desarrollo temprano del TEA. Otros estudios en la población china Han y coreana también encontraron que los genes de la mutación MTHFR C677T y A1298C eran factores de riesgo para el autismo en los niños chinos Han y en la población coreana, respectivamente83,84.
Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH)
En cuanto a la relación entre el MTHFR y el TDAH, sólo se ha informado de muy pocos estudios, incluso con resultados controvertidos. Por ejemplo, los estudios demostraron que el genotipo A1298C parecía ser el vínculo predominante con los síntomas de inatención, dando lugar a un aumento de 7,4 veces en el TDAH, en comparación con un aumento de 1,3 veces para el genotipo C677T85, los individuos con TDAH parecen estar relacionados con los polimorfismos A1298C86. Sin embargo, una investigación con TDAH y controles sanos no informó de ninguna asociación entre el polimorfismo C677T o A1298C y el TDAH en niños turcos87. Se necesitan más estudios con un gran tamaño de muestra o mejores controles.
En conclusión, el polimorfismo MTHFR no sólo aumenta los riesgos de diabetes, enfermedades cardiovasculares y varios cánceres, sino que también aumenta el riesgo de varias enfermedades psiquiátricas. Por ejemplo, como hemos descrito anteriormente, el polimorfismo MTHFR se asocia a la aparición temprana de la esquizofrenia y a la gravedad de los síntomas depresivos en el MDD. Esto es importante ya que las hipótesis de los desequilibrios de los neurotransmisores siguen siendo las principales corrientes para la esquizofrenia y el MDD. La comprensión de los mecanismos alternativos de las enfermedades psiquiátricas no sólo proporcionará potenciales biomarcadores para enfermedades psiquiátricas específicas, sino también nuevas dianas para el desarrollo de fármacos antipsicóticos. Debido a los controvertidos hallazgos en la mutación de la MTHFR y la metilación del ADN tanto en poblaciones sanas como en pacientes psiquiátricos, la investigación de la actividad de la MTHFR en muestras periféricas podría ser importante. Hasta ahora, las relaciones entre la actividad enzimática y la mutación de la MTHFR se han comunicado en poblaciones generales sanas y con retraso mental, así como en animales, pero no se han encontrado estudios de análisis clínico de la actividad de la MTHFR en pacientes psiquiátricos88,89,90. Además, todavía hay algunas carencias en los estudios sobre la mutación de la MTHFR y las enfermedades psiquiátricas. A excepción de C677T y A1298C, había pocos estudios sobre otros SNPs, así como el efecto de múltiples SNPs en las enfermedades que también pueden afectar a la actividad de la MTHFR.
Estrategia de tratamiento clínico para los trastornos psiquiátricos relacionados con la MTHFR
Como la MTHFR desempeña un papel crítico en el metabolismo de un carbono, que está compuesto por el folato, la homocisteína, la vitamina B12 y la metilación del ADN, la mutación de un locus genético específico en la MTHFR y la disminución correlativa de la actividad enzimática afectarán a varios de los acontecimientos fisiológicos, así como a algunos estados patológicos, incluidos los trastornos psiquiátricos. ¿Podríamos hacer frente a la mutación del gen y al daño de la actividad enzimática utilizando la estrategia del metabolismo del folato de un carbono como tratamiento clínico para la enfermedad psiquiátrica relacionada con la MTHFR? Algunos estudios mostraron algunas posibilidades interesantes. Por ejemplo, los estudios realizados en mujeres sanas descubrieron que el bajo nivel de folato sérico en el genotipo 677TT se asocia con un aumento de la concentración de homocisteína y la hipometilación del ADN91,92, lo que revela la asociación entre los polimorfismos MTHFR C677T y el estado nutricional. Dado que la alimentación es un recurso importante para el folato, los estudios informaron de que un nivel bajo de folato debido a una dieta desequilibrada se asocia con una mayor prevalencia de la esquizofrenia, especialmente en los bebés con deficiencia nutricional materna11,93. Otro estudio que exploraba la asociación entre el folato y los síntomas de la esquizofrenia indicaba que un nivel bajo de folato se asociaba a la gravedad de los síntomas negativos en los sujetos con esquizofrenia94. Un posible papel del folato en la salud mental es su acción sobre la metilación del ADN y la expresión de los genes, que se ha descrito ampliamente en los trastornos psiquiátricos humanos.
Como la disminución de la actividad de la MTHFR inducida por los polimorfismos es irreversible, los médicos intentaron utilizar suplementos de folato para ayudar al proceso de metilación y cambiar el estado de patogénesis. Por ejemplo, el suplemento de metilfolato se utilizó para la mejora de los síntomas psiquiátricos95, mientras que la suplementación de folato mostró la reducción de la incidencia de defectos del tubo neural, lo que reduce la incidencia de la esquizofrenia96. Aunque no hay pruebas de que los suplementos sean útiles en el tratamiento de la psicosis en general, basándonos en los estudios publicados, creemos que si podemos detectar el polimorfismo de la MTHFR en individuos con diversas enfermedades psiquiátricas, podríamos ser capaces de diferenciar a aquellos pacientes psiquiátricos relacionados con la MTHFR de los que no tienen esta deficiencia y desarrollar estrategias de tratamiento clínico específicas, como el suplemento de folato o metilfolato para revertir los síntomas. En resumen, debido a la mayor frecuencia del polimorfismo de la MTHFR en varias enfermedades psiquiátricas, el suplemento de folato y cobalamina podría ser fundamental en los pacientes con deficiencia de la MTHFR. Las enfermedades psiquiátricas relacionadas con la deficiencia de MTHFR deben ser identificadas y podrían ser tratadas con suplementos específicos para las enfermedades y los síntomas relacionados.