FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la dronedarona es desconocido. La dronedarona tiene propiedades antiarrítmicas pertenecientes a las cuatro clases de Vaughan-Williams, pero se desconoce la contribución de cada una de estas actividades al efecto clínico.
Farmacodinámica
Efectos electrofisiológicos
La dronedarona presenta propiedades de las cuatro clases antiarrítmicas de Vaughn-Williams, aunque no está claro cuáles de ellas son importantes para producir los efectos clínicos de la dronedarona. Se investigó el efecto de la dronedarona sobre los parámetros del ECG de 12 derivaciones (frecuencia cardíaca, PR y QTc) en sujetos sanos tras dosis orales repetidas de hasta 1600 mg una vez al día o 800 mg dos veces al día durante 14 días y 1600 mg dos veces al día durante 10 días. En el grupo de dronedarona de 400 mg dos veces al día, no hubo ningún efecto aparente sobre la frecuencia cardíaca; con 800 mg dos veces al día se observó un efecto moderado de disminución de la frecuencia cardíaca (unos 4 lpm). Hubo un claro efecto dependiente de la dosis sobre el intervalo PR, con un aumento de +5 ms con 400 mg dos veces al día y hasta +50 ms con 1600 mg dos veces al día. Hubo un efecto moderado relacionado con la dosis sobre el intervalo QTc con un aumento de +10 ms con 400 mg dos veces al día y hasta +25 ms con 1600 mg dos veces al día.
Estudio DAFNE
DAFNE fue un estudio dosis-respuesta en pacientes con FA recurrente, en el que se evaluó el efecto de dronedarona en comparación con placebo en el mantenimiento del ritmo sinusal. Las dosis de dronedarona en este estudio fueron de 400, 600 y 800 mg dos veces al día. En este pequeño estudio, las dosis superiores a 400 mg no fueron más eficaces y fueron menos toleradas.
Farmacocinética
La dronedarona se metaboliza ampliamente y tiene una baja biodisponibilidad sistémica; su biodisponibilidad aumenta con las comidas. Su vida media de eliminación es de 13 a 19 horas.
Absorción
Debido al metabolismo presistémico de primer paso, la biodisponibilidad absoluta de dronedarona sin alimentos es baja, alrededor del 4%. Aumenta hasta aproximadamente el 15% cuando la dronedarona se administra con una comida rica en grasas. Tras la administración oral en condiciones de alimentación, las concentraciones plasmáticas máximas de dronedarona y del principal metabolito activo circulante (metabolito N-debutilo) se alcanzan en un plazo de 3 a 6 horas. Tras la administración repetida de 400 mg dos veces al día, el estado estable se alcanza en un plazo de 4 a 8 días de tratamiento y la relación de acumulación media de dronedarona oscila entre 2,6 y 4,5. La Cmáx en estado estable y la exposición del principal metabolito N-debutilo es similar a la del compuesto original. La farmacocinética de la dronedarona y de su metabolito N-debutilo se desvía moderadamente de la proporcionalidad de la dosis: un aumento de 2 veces en la dosis resulta en un aumento aproximado de 2,5 a 3.0 con respecto a la Cmáx y el AUC.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas in vitro de dronedarona y su metabolito N-debutilo es >98% y no es saturable. Ambos compuestos se unen principalmente a la albúmina. Tras la administración intravenosa (IV) el volumen de distribución en estado estacionario es de unos 1400 L.
Metabolismo
La dronedarona se metaboliza ampliamente, principalmente por el CYP3A. La vía metabólica inicial incluye la N-debutilación para formar el metabolito activo Ndebutilo, la desaminación oxidativa para formar el metabolito inactivo ácido propanoico y la oxidación directa. Los metabolitos se someten a un metabolismo posterior para dar lugar a más de 30 metabolitos no caracterizados. El metabolito N-debutílico presenta actividad farmacodinámica, pero es de 1/10 a 1/3 tan potente como la dronedarona. Las monoaminooxidasas contribuyen parcialmente al metabolismo del metabolito activo de dronedarona.
Excreción/Eliminación
En un estudio de balance de masas con dronedarona administrada por vía oral (marcada con 14C), aproximadamente el 6% de la dosis marcada se excretó en la orina, principalmente como metabolitos (no se excretó ningún compuesto inalterado en la orina), y el 84% se excretó en las heces, principalmente como metabolitos. La dronedarona y su metabolito activo N-debutilo representaron menos del 15% de la radiactividad resultante en el plasma.
Después de la administración IV, el aclaramiento plasmático de la dronedarona oscila entre 130 y 150 L/h. La semivida de eliminación de dronedarona oscila entre 13 y 19 horas.
Poblaciones especiales
Género
La exposición a la dronedarona es de media un 30% mayor en las mujeres que en los hombres.
Raza
No se han evaluado formalmente las diferencias farmacocinéticas relacionadas con la raza. Sin embargo, basándose en una comparación de estudios cruzados, tras la administración de una dosis única (400 mg), los varones asiáticos (japoneses) tienen una exposición aproximadamente 2 veces mayor que los varones caucásicos. No se ha evaluado la farmacocinética de dronedarona en otras razas.
Ancianos
Del total de sujetos en estudios clínicos de dronedarona, el 73% tenía 65 años o más y el 34% tenía 75 años o más. En los pacientes de 65 años o más, las exposiciones a dronedarona son un 23% más altas que en los pacientes menores de 65 años.
Deterioro hepático
En los sujetos con deterioro hepático moderado, la exposición media a dronedarona aumentó 1,3 veces en relación con los sujetos con función hepática normal y la exposición media del metabolito N-debutilo disminuyó aproximadamente un 50%. Los datos farmacocinéticos fueron significativamente más variables en los sujetos con deterioro hepático moderado.
No se evaluó el efecto del deterioro hepático grave sobre la farmacocinética de dronedarona.
Deterioro renal
Consistente con la baja excreción renal de dronedarona, no se observaron diferencias farmacocinéticas en los sujetos con deterioro renal leve o moderado en comparación con los sujetos con función renal normal . No se observó ninguna diferencia farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave en comparación con pacientes con función renal normal.
Interacciones medicamentosas
Dronedarona se metaboliza principalmente por el CYP3A y es un inhibidor moderado del CYP3A y del CYP2D6. La dronedarona no tiene un potencial significativo para inhibir el CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 y CYP2B6. Tiene el potencial de inhibir el transporte de la glicoproteína P (P-gp). La dronedarona inhibe in vivo la secreción tubular de creatinina, un sustrato del transportador de cationes orgánicos (OCT2).
In vitro la dronedarona y los metabolitos SR35021 y SR90154 no muestran un potencial significativo para inhibir los transportadores de aniones orgánicos OAT1 y OAT3 o el transportador de cationes orgánicos OCT1. Sin embargo, los datos in vitro indican que es probable que SR90154 inhiba los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1, OATP1B3) in vivo.
Las medidas farmacocinéticas que indican la magnitud de estas interacciones se presentan en la Figura 1 (impacto de los medicamentos coadministrados sobre dronedarona) y en la Figura 2 (impacto de dronedarona sobre los medicamentos coadministrados).
Figura 1: Impacto de los medicamentos coadministrados en la farmacocinética de dronedarona y recomendaciones para la coadministración de dronedarona o el ajuste de la dosis
Figura 2: El impacto de la dronedarona en los medicamentos coadministrados y recomendaciones para el ajuste de la dosis del medicamento coadministrado
Estudios clínicos
ATHENA
ATHENA fue un estudio multicéntrico, multinacional, doble ciego y aleatorizado, controlado con placebo, de dronedarona en 4.628 pacientes con una historia reciente de FA/AFL que estaban en ritmo sinusal o que iban a ser convertidos a ritmo sinusal. El objetivo del estudio era determinar si la dronedarona podía retrasar la muerte por cualquier causa o la hospitalización por motivos cardiovasculares.
Inicialmente los pacientes debían tener ≥70 años, o <70 años con al menos un factor de riesgo (incluyendo hipertensión, diabetes, accidente cerebrovascular previo, diámetro auricular izquierdo ≥50 mm o FEVI <0,40). Los criterios de inclusión se modificaron posteriormente de forma que los pacientes debían tener ≥75 años, o ≥70 años con al menos un factor de riesgo. Los pacientes debían tener tanto FA/AFL como ritmo sinusal documentados en los 6 meses anteriores. Los pacientes podían estar en FA/AFL o en ritmo sinusal en el momento de la aleatorización, pero se esperaba que los pacientes que no estuvieran en ritmo sinusal se convirtieran eléctrica o químicamente a ritmo sinusal normal tras la anticoagulación.
Los sujetos fueron aleatorizados y tratados hasta 30 meses (mediana de seguimiento: 22 meses) con MULTAQ 400 mg dos veces al día (2.301 pacientes) o con placebo (2.327 pacientes), además del tratamiento convencional para las enfermedades cardiovasculares que incluía betabloqueantes (71%), inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA) (69%), digoxina (14%), antagonistas del calcio (14%), estatinas (39%), anticoagulantes orales (60%), aspirina (44%), otra terapia antiplaquetaria crónica (6%) y diuréticos (54%).
El criterio de valoración principal del estudio fue el tiempo hasta la primera hospitalización por motivos cardiovasculares o la muerte por cualquier causa. También se exploró el tiempo hasta la muerte por cualquier causa, el tiempo hasta la primera hospitalización por motivos cardiovasculares, y el tiempo hasta la muerte cardiovascular y el tiempo hasta todas las causas de muerte.
Los pacientes tenían una edad comprendida entre 23 y 97 años; el 42% tenía 75 años o más. El 47% de los pacientes eran mujeres y la mayoría eran caucásicos (89%). El 71% de los inscritos no tenía antecedentes de insuficiencia cardíaca. La mediana de la fracción de eyección era del 60%. El 29% de los pacientes tenía insuficiencia cardíaca, principalmente de clase II de la NYHA (17%). La mayoría tenía hipertensión (86%) y cardiopatía estructural (60%).
Los resultados se muestran en la Tabla 3. MULTAQ redujo el criterio de valoración combinado de hospitalización cardiovascular o muerte por cualquier causa en un 24,2% en comparación con el placebo. Esta diferencia fue totalmente atribuible a su efecto sobre la hospitalización cardiovascular, principalmente la hospitalización relacionada con la FA.
Otros criterios de valoración, la muerte por cualquier causa y la primera hospitalización por motivos cardiovasculares, se muestran en la Tabla 3. Los criterios de valoración secundarios cuentan todos los primeros eventos de un tipo determinado, hayan sido o no precedidos por otro tipo de evento.
Tabla 3: Incidencia de los eventos de punto final
| Placebo (N=2327) |
MULTAQ 400 mg BID (N=2301) |
HR | 95% CI | p-Valor | |
| Punto final primario | |||||
| Hospitalización cardiovascular o muerte por cualquier causa | 913 (39.2%) | 727 (31,6%) | 0,76 | <0.0001 | |
| Componentes del punto final (como primer evento) | |||||
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856 (36.8%) | 669 (29,1%) | |||
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57 (2.4%) | 58 (2,5%) | |||
| Puntos finales secundarios (en cualquier momento del estudio) |
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135 (5.8%) | 115 (5.0%) | 0,86 | 0,24 |
|
856 (36.8%) | 669 (29,1%) | 0,74 | <0.0001 | |
| Componentes del criterio de valoración de hospitalización cardiovascular (como primer evento) | |||||
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456 (19.6%) | 292 (12,7%) | 0,61 | <0.0001 | |
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400 (17,2%) | 377 (16,4%) | 0,89 | ||
Las curvas de incidencia acumulada de Kaplan-Meier que muestran el tiempo hasta el primer evento se muestran en la Figura 3. Las curvas de eventos se separaron tempranamente y continuaron divergiendo durante el período de seguimiento de 30 meses.
Figura 3: Curvas de incidencia acumulada de Kaplan-Meier desde la aleatorización hasta la primera hospitalización cardiovascular o muerte por cualquier causa
Kaplan-MeierCurvas de incidencia acumulada desde la aleatorización hasta la primera hospitalización cardiovascular o muerte por cualquier causa – Ilustración
Los motivos de hospitalización incluyeron hemorragia grave (1% en ambos grupos), síncope (1% en ambos grupos) y arritmia ventricular (<1% en ambos grupos).
La reducción de la hospitalización cardiovascular o de la muerte por cualquier causa fue generalmente consistente en todos los subgrupos en función de las características basales o de la medicación (inhibidores de la ECA o ARA; betabloqueantes, digoxina, estatinas, antagonistas del calcio, diuréticos) (ver Figura 4).
Figura 4: Estimaciones del riesgo relativo (MULTAQ frente a placebo) con intervalos de confianza del 95% según características basales seleccionadas: Primera hospitalización cardiovascular o muerte por cualquier causa.
- Determinado a partir del modelo de regresión de Cox
- Valor P de la interacción entre las características basales y el tratamiento basado en el modelo de regresión de Cox
- Antagonistas del calcio con efectos reductores de la frecuencia cardíaca restringidos a diltiazem, verapamilo y bepridil
EURIDIS Y ADONIS
En EURIDIS y ADONIS, un total de 1237 pacientes en ritmo sinusal con un episodio previo de FA o AFL fueron aleatorizados en un entorno ambulatorio y tratados con MULTAQ 400 mg dos veces al día (n=828) o con placebo (n=409) además de las terapias convencionales (incluyendo anticoagulantes orales, betabloqueantes, inhibidores de la ECA o ARA, antiagregantes plaquetarios crónicos, diuréticos, estatinas, digoxina y antagonistas del calcio). Los pacientes tuvieron al menos un episodio de FA/AFL documentado en el ECG durante los 3 meses anteriores al ingreso en el estudio, pero estuvieron en ritmo sinusal durante al menos una hora. La edad de los pacientes oscilaba entre los 20 y los 88 años, y la mayoría eran caucásicos (97%) y varones (70%). Las comorbilidades más frecuentes fueron la hipertensión (56,8%) y la cardiopatía estructural (41,5%), incluida la cardiopatía coronaria (21,8%). Los pacientes fueron seguidos durante 12 meses.
En los datos agrupados de EURIDIS y ADONIS, así como en los ensayos individuales, dronedarona retrasó el tiempo hasta la primera recurrencia de FA/AFL (criterio de valoración primario), disminuyendo el riesgo de la primera recurrencia de FA/AFL durante el periodo de estudio de 12 meses en aproximadamente un 25%,con una diferencia absoluta en la tasa de recurrencia de aproximadamente un 11% a los 12 meses.
Andrómeda
Los pacientes recientemente hospitalizados con insuficiencia cardíaca sintomática y disfunción sistólica ventricular izquierda grave (índice de movimiento de la pared ≤1,2) fueron aleatorizados a MULTAQ 400 mg dos veces al día o a un placebo equivalente, con un criterio de valoración primario compuesto de mortalidad por cualquier causa u hospitalización por insuficiencia cardíaca. Los pacientes incluidos en ANDROMEDA eran predominantemente de clase II (40%) y III (57%) de la NYHA, y sólo el 25% tenía FA en el momento de la aleatorización. Tras la inscripción de 627 pacientes y una mediana de seguimiento de 63 días, el ensayo se interrumpió debido al exceso de mortalidad en el grupo de dronedarona. Veinticinco (25) pacientes del grupo de dronedarona murieron frente a 12 pacientes del grupo de placebo (cociente de riesgos 2,13; IC del 95%: 1,07 a 4,25). La razón principal de la muerte fue el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. El tratamiento inicial con digoxina se notificó en 6/16 pacientes con dronedarona frente a 1/16 pacientes con placebo que murieron por arritmia. En los pacientes sin uso basal de digoxina, no se observó un exceso de riesgo de muerte por arritmia en los grupos de dronedarona frente a los de placebo.
También hubo un exceso de hospitalizaciones por motivos cardiovasculares en el grupo de dronedarona (71 frente a 51 para placebo) .
PALLAS
Pacientes con FA permanente (FA documentada en 2 semanas antes de la aleatorización y al menos 6 meses antes de la aleatorización en los que la cardioversión había fracasado o no estaba prevista) y factores de riesgo adicionales de tromboembolismo (enfermedad arterial coronaria, ictus o AIT previos, insuficiencia cardíaca sintomática, FEVI <40%, enfermedad arterial oclusiva periférica, o edad >75 con hipertensión y diabetes) fueron aleatorizados a dronedarona 400 mg dos veces al día o placebo.
Tras la inscripción de 3.236 pacientes (placebo=1617 y dronedarona=1619) y una mediana de seguimiento de 3,7 meses para el placebo y 3,9 para la dronedarona, el estudio se interrumpió debido a un aumento significativo de
- Mortalidad: 25 de dronedarona frente a 13 de placebo (HR, 1,94; CI: 0,99 a 3,79). La mayoría de las muertes en el grupo de dronedarona se clasificaron como arrítmicas/muertes súbitas (HR, 3,26; CI: 1,06 a 10,0). En 11/13 pacientes de dronedarona que murieron por arritmia se informó del tratamiento inicial con digoxina. Ninguna de las muertes arrítmicas con placebo (4) informó del uso de digoxina. En los pacientes sin uso inicial de digoxina, no se observó un exceso de riesgo de muerte arrítmica en los grupos de dronedarona frente a los de placebo.
- Accidente cerebrovascular: 23 de dronedarona frente a 10 de placebo (HR, 2,32; CI: 1,11 a 4,88). El aumento del riesgo de ictus observado con dronedarona se observó en las dos primeras semanas de tratamiento (10 dronedarona frente a 1 placebo), la mayoría de los sujetos tratados con dronedarona no tenían un INR de 2,0 a 3,0 .
- Hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en el grupo de dronedarona: 43 de dronedarona frente a 24 de placebo (HR, 1,81; CI: 1,10 a 2,99).
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