OMIM Entry – # 614674 – Fiebre periódica, dependiente del ciclo menstrual

Las mujeres muestran cambios fisiológicos dependientes del ciclo menstrual en relación con los niveles de hormonas sexuales. Debido a que la ovulación desencadena un cambio significativo en el medio hormonal que es similar a la inflamación local, un aumento de 0,5 a 1,0 grados centígrados en la temperatura corporal basal después de la ovulación se asocia comúnmente con la secreción de progesterona y se cree que se desencadena por la inducción de varias citoquinas inflamatorias. Se han notificado raros episodios febriles dependientes del ciclo menstrual, algunos de los cuales han mostrado un patrón dependiente de la fase lútea (resumen de Jiang et al., 2012).

Rutanen et al. (1993) informaron de 2 mujeres finlandesas que tenían fiebres recurrentes de hasta 40 grados centígrados asociadas a la fase lútea del ciclo menstrual, que también tenían niveles séricos continuamente elevados de TNF (191160) e IL6 (147620). La primera mujer desarrolló fiebres mensuales recurrentes, de hasta 39,5 grados Celsius y de una semana de duración, a la edad de 17 años; la evaluación sólo reveló un hipercortisolismo leve. A los 18 años, desarrolló un temblor severo y ataxia en asociación con la fiebre, que continuó durante un período de 2 meses. Se descubrió que estaba embarazada, lo que se interrumpió debido a la persistencia de la fiebre y los síntomas neurológicos; tras la interrupción, la fiebre y los síntomas asociados desaparecieron, pero posteriormente la fiebre y el hipercortisolismo reaparecieron. Dos embarazos más se asociaron a fiebre, temblores y ataxia, con resolución de los síntomas tras la interrupción de los embarazos. Al reconocer la asociación entre la fiebre y la fase lútea del ciclo menstrual, se midieron los niveles de progesterona, que resultaron normales. Tres embarazos más se asociaron a la fiebre y terminaron en abortos espontáneos a las 6 o 7 semanas de gestación. A los 28 años, la paciente seguía teniendo aumentos de temperatura en la fase media de la menstruación, pero los síntomas asociados eran notablemente más leves que en los primeros años del trastorno. La segunda paciente desarrolló fiebre, mialgia y debilidad en las extremidades inferiores después de empezar a usar un anticonceptivo oral trifásico a los 18 años. La evaluación tras 6 semanas de fiebre continua no reveló ningún foco infeccioso. Se suspendió la píldora anticonceptiva oral y los síntomas de la paciente mejoraron drásticamente; sin embargo, la paciente volvió a ser ingresada posteriormente para ser evaluada en varias ocasiones debido a las fiebres recurrentes que se producían en los días 19 a 25 del ciclo menstrual, concomitantes con los niveles más altos de progesterona sérica. No se detectaron signos de infección y los únicos hallazgos anormales fueron una leve elevación del cortisol sérico y del 11-deoxicorticosterol, así como de la excreción urinaria de 24 horas de cortisol. La administración de progesterona y progestágenos desencadenó fiebre en ambas pacientes, y el tratamiento con antiprogesterona (RU486) evitó la fiebre y los síntomas asociados, que reaparecieron al suspender la RU486. Para evitar el aumento de progesterona endógena, la primera paciente también fue sometida a una supresión ovárica mediante el tratamiento con el antagonista de la GnRH (152760) nafarelina y permaneció afebril. Los niveles séricos de TNF e IL6 se elevaron sistemáticamente en ambas pacientes, de 4 a 6 veces y de 4 a 4,5 veces, respectivamente, más que los niveles observados en las mujeres sanas de control. Rutanen et al. (1993) observaron que la fiebre no aparecía inmediatamente después de la ovulación, sugiriendo que se requería un cierto umbral de progesterona sérica para desencadenarla.

Nakamura e Hino (2005) informaron de una mujer japonesa de 30 años que desarrolló fiebres altas recurrentes (superiores a 38 grados Celsius) asociadas a su ciclo menstrual 3 años después de haber sido tratada con interferón-beta por una infección de hepatitis C. Las fiebres se producían unos días después de la ovulación, y cuando se suprimió la función ovárica mediante un agonista de la GnRH (GnRHa), los síntomas desaparecieron. Durante la anovulación, la paciente recibió estrógenos seguidos de estrógenos con progestágenos, que se asemejan al medio hormonal sexual de un ciclo menstrual normal sin el aumento de la hormona luteinizante (LH; 152780); este tratamiento no indujo los síntomas. Cuando se inyectó gonadotropina coriónica humana (hCG; 118860) en el día de inicio del estrógeno con progestágeno tras el tratamiento con estrógeno solo, los síntomas anteriores reaparecieron. Sin embargo, la inyección de hCG sin cebado de estrógeno no indujo los síntomas, lo que indica que el aumento de LH después del cebado de estrógeno causó los síntomas. Las mediciones de las citoquinas inflamatorias, incluyendo el TNF, la IL6, la IL1A (147760) y la IL1B (147720), mostraron que los niveles séricos eran más altos durante el período menstrual, pero no hubo cambios significativos el día en que aparecieron los síntomas. Tras finalizar 5 meses de tratamiento con GnRHa, la paciente tuvo ciclos menstruales normales, y aunque los síntomas seguían apareciendo, eran leves y no requerían tratamiento.

Yamasaki et al. (2011) describieron a una niña japonesa de 14 años que presentó una historia de 1 año de episodios febriles recurrentes (39 a 41 grados Celsius) asociados al desarrollo de ciclos menstruales regulares. El registro de las temperaturas corporales basales reveló que las fiebres se producían durante 10 a 12 días, concomitantes con la fase lútea de cada ciclo ovulatorio, y desaparecían 1 día antes del inicio de la menstruación. La supresión del ciclo ovulatorio con GnRHa abolió las fiebres. Yamasaki et al. (2011) señalaron que, a diferencia del informe de Rutanen et al. (1993), en el que había una elevación persistente del TNF y la IL6 asociada a la acción de la progesterona, los niveles séricos de citoquinas inflamatorias en esta paciente, incluidos el TNF, la IL1B, la IL2 (147680), la IL6, la IL8 (146930), la IL10 (124092) y la proteína C reactiva (123260), no cambiaron durante el tratamiento con GnRHa y la mayoría estaban dentro del rango normal antes y durante la administración de GnRHa. Yamasaki et al. (2011) concluyeron que los episodios febriles dependientes de la fase lútea podrían ser inducidos por varios mecanismos.

Jiang et al. (2012) estudiaron a una mujer taiwanesa de 33 años con fiebres elevadas (mayores de 38 grados centígrados) tanto en el periodo pre como postovulatorio de su ciclo menstrual desde la menarquia a los 14 años. La evaluación de procesos infecciosos fue negativa, y los estudios serológicos para trastornos del tejido conectivo y la inmunoelectroforesis fueron normales. Durante sus ciclos menstruales, se observaron niveles extremadamente altos de estrógenos en la fase lútea, y sus fiebres no se asociaron con niveles de factores proinflamatorios como la IL1B o la IL6. El tratamiento con GnRHa dio lugar a una remisión completa de las fiebres en asociación con la supresión ovárica, y la administración de un estrógeno conjugado, Premarin, el primer día del ciclo menstrual aumentó inmediatamente su temperatura corporal. Sin embargo, el antagonista de la progesterona RU486 no tuvo ningún efecto sobre sus fiebres; en conjunto, estos resultados sugieren que el estrógeno podría desempeñar un papel crítico en sus fiebres. Los antecedentes familiares revelaron que su padre tenía diabetes y uremia asociada a la diabetes, y su hermano mayor desarrolló migrañas a los 20 años y diabetes a los 32 años. Su madre y su hermana estaban sanas. Dado que la migraña, la termorregulación y el metabolismo de la glucosa están asociados con la función del receptor humano de serotonina HTR1A (109760), Jiang et al. (2012) administraron un antagonista del receptor de serotonina, buspiron, que dio lugar a la remisión exitosa de las fiebres periódicas de la paciente.

En una mujer taiwanesa de 33 años con fiebres recurrentes asociadas a su ciclo menstrual que fueron tratadas con éxito con un antagonista del receptor de la serotonina, Jiang et al. (2012) secuenciaron el gen del receptor de serotonina HTR1A (109760) e identificaron una deleción de 1 pb en el promotor aguas arriba (-480delA; 109760.0001). La mutación también se identificó en su padre y su hermano, que padecían trastornos relacionados con la serotonina, como diabetes y migrañas, pero no se encontró en su madre o hermana no afectadas ni en 50 controles de población no relacionados. Jiang et al. (2012) propusieron que el aumento de las concentraciones de estrógeno durante las fases pre y postovulación desencadenó un aumento de la temperatura corporal en esta paciente a través de un fallo en la vía de retroalimentación negativa de la serotonina causado por la deficiencia mediada por HTR1A -480delA.