Omisión de la radiación en pacientes de edad avanzada con cáncer de mama

Introducción

El tratamiento del cáncer de mama ha evolucionado al mismo tiempo que el avance de la medicina personalizada, y como tal, muchos pacientes están recibiendo menos tratamiento sin dejar de obtener la misma tasa de curación. En este sentido, existe un interés creciente por identificar a las pacientes que pueden evitar el coste, la morbilidad y los inconvenientes de la radiación después de la cirugía conservadora de la mama sin comprometer su resultado final.
La tendencia hacia un menor tratamiento ya se ha empleado en el manejo quirúrgico y médico del cáncer de mama. En el ámbito de la oncología médica, se determinó tempranamente que las pacientes que son negativas obtienen pocos beneficios de la terapia antiestrogénica o de la ooforectomía.1,2 Más recientemente, las pruebas genómicas han permitido que muchas pacientes con tumores de bajo riesgo renuncien a la quimioterapia.3 En la cirugía, se ha demostrado claramente que muchas mujeres pueden someterse a la lumpectomía (con radiación) en lugar de la mastectomía,4 y a la biopsia del ganglio centinela en lugar de la disección axilar.5,6 En aquellas que requieren mastectomía, muchas pueden ahora conservar el pezón.7 Mientras que la oncología radioterápica ha examinado la disminución de la radiación mamaria con técnicas de hipofraccionamiento8,9 e irradiación parcial de la mama,10 sigue habiendo resistencia a omitir la radiación por completo, incluso en casos seleccionados.
La aceptación de la conservación de la mama en la década de 1980 es pertinente para el debate sobre la radiación. El Proyecto Nacional de Adyuvancia Quirúrgica de la Mama y el Intestino (NSABP) B-06 se diseñó para estudiar si la conservación de la mama era equivalente a la mastectomía.4,11 Basándose en el análisis de 1985, se consideró que la tumorectomía con radiación era una alternativa aceptable a la mastectomía a pesar de la importante tasa de recidiva tumoral ipsilateral de la mama (RTBI) después de la conservación, ya que la supervivencia no era diferente que con la mastectomía.12 Además, este estudio introdujo la idea de una tasa de RTBI aceptable. Aunque la supervivencia era la misma con o sin radiación, la tasa de RTIB con radiación (7,7% a los 5 años) se consideró aceptable. La tasa de IBTR sin radiación (27,9% a los 5 años) se consideró demasiado alta. Así, la validación de la tumorectomía se basó en la tolerancia de una cantidad moderada de IBTR por debajo de un umbral determinado. Las directrices de Eusoma13 sugieren que es aceptable una tasa del 1% anual de RTBI, lo que se traduce en un 5% a los 5 años y un 10% a los 10 años. Las pacientes y los médicos parecen considerar aceptable este umbral, como lo demuestra la aceptación de tasas de RTBI similares a ésta para las mujeres con cáncer de mama triple negativo,14 las mujeres jóvenes,15 las que tienen CDIS de alto grado,16 y las que se someten a quimioterapia preoperatoria.17 Aunque las tasas de IBTR han seguido mejorando para muchos de estos subgrupos, la conservación seguía siendo elegida por la mayoría de los médicos y las pacientes incluso cuando las tasas notificadas reflejaban estos umbrales.
Poco después de la publicación inicial de la NSABP B-06, comenzó la búsqueda de subgrupos que pudieran no requerir radiación después de la cirugía conservadora de la mama. En la era pregenómica, las características elegidas eran combinaciones de edad avanzada, cánceres más pequeños y cánceres con receptores de estrógeno positivos (ER+). El NSABP B-21 evaluó a mujeres con tumores ER+ de 1 cm o menos a cualquier edad1; Fyles et al, evaluaron a mujeres con tumores ER+ de hasta 4 cm pero mayores de 50 años,18 y el CALGB 9343 (Grupo B de Cáncer y Leucemia, en colaboración con el ECOG y el RTOG) estudió a mujeres de 70 años o más con cánceres de mama ER+ en estadio clínico 1.19 Todos estos estudios asignaron aleatoriamente a las pacientes a la radiación frente a la ausencia de ella, y la mayoría exigía el uso de tamoxifeno (aunque el NSABP B-21 también tenía un brazo «sin tamoxifeno»). En todos los estudios, la supervivencia no se vio afectada, y la radioterapia disminuyó la tasa de RBI, aunque este beneficio fue menor en las mujeres de mayor edad con cánceres más pequeños. Posteriormente se publicaron otros ensayos, como el PRIME 2 (Radioterapia Postoperatoria en Ancianos de Riesgo Mínimo), con resultados similares.20 Es importante señalar que la supervivencia global se incluyó en los análisis preespecificados de estos estudios, aunque no se proporcionó información sobre la potencia estadística para detectar diferencias en la mayoría de ellos, ya que los análisis se centraron en los criterios de valoración primarios relacionados con la recidiva.
El CALGB 934319 reclutó a 631 pacientes elegibles entre el 15 de julio de 1994 y el 26 de febrero de 1999. La mediana de seguimiento en la última publicación fue de 12 años. Las características de los pacientes y los tumores se distribuyeron uniformemente entre los dos grupos (Tabla 1). La recurrencia locorregional disminuyó con el uso de la radiación, con una tasa a 10 años del 10% en el grupo de tamoxifeno solo y del 2% en el grupo de tamoxifeno más radiación. Por lo tanto, hubo un beneficio neto del 8% de la radiación en términos de recurrencia locorregional. Cuando se excluyeron las recurrencias axilares y sólo se consideraron las recurrencias IBTR, el beneficio neto disminuyó al 7%.19

Sin embargo, no se identificaron beneficios adicionales. La radiación no tuvo ningún impacto en la supervivencia, la supervivencia libre de enfermedad a distancia, o la tasa final de preservación de la mama (ya que muchas mujeres que tuvieron una recurrencia en la mama después de tamoxifeno solo todavía fueron capaces de salvar su mama con la repetición de la tumorectomía y la radiación posterior en el momento de la recurrencia). Cabe destacar que este estudio no tenía la potencia necesaria para demostrar la no inferioridad con respecto a la supervivencia.
Estos resultados fueron convincentes y cambiaron las directrices de la práctica clínica. Las directrices actuales de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) establecen que las mujeres de 70 años o más con cánceres de mama ER+ en estadio clínico pueden ser tratadas con o sin radiación.21 Este cambio se propagó en la mayoría de las medidas de calidad (por ejemplo, la Comisión del Cáncer, la Iniciativa de Práctica Oncológica de Calidad de la Sociedad Americana de Oncología Clínica y el Programa Nacional de Acreditación para el Cáncer de Mama), cada uno de los cuales cambió la medida de calidad que requiere la radiación después de la tumorectomía para todas las pacientes para aplicarla ahora sólo a las mujeres menores de 70 años. Lamentablemente, este enfoque ha tardado en difundirse en la atención clínica.22,23
Algunos han criticado el estudio CALGB 9343, sugiriendo que, aunque el estudio es cierto para muchas pacientes, puede no aplicarse a las que están sanas.24,25 Estos críticos pueden haber pasado por alto el hecho de que la mayoría de las mujeres de este estudio vivieron más de lo que se habría predicho para un grupo de mujeres de edad comparable, con más del 50% todavía vivas a los 12 años de seguimiento medio.19 Este estudio acumuló mujeres más sanas, y con una esperanza de vida más larga, que un grupo medio de mujeres de esa edad. Por lo tanto, la mala salud no parece explicar estos resultados, y estos datos se aplican a mujeres mayores sanas.
Algunos sugieren que, aunque este estudio puede ser cierto para muchas pacientes, puede no aplicarse a las mujeres con cánceres de alto grado, puntuaciones genómicas de alto riesgo, HER2 positivo y posiblemente otros subgrupos.24-26 Sin embargo, no hay datos que apoyen estas afirmaciones, y sin embargo muchas mujeres mayores reciben radiación debido a estos sesgos. Los críticos también sostienen que el 4% de IBTR a los 5 años y el 9% de IBTR a los 10 años en CALGB 9343 no son aceptables.25,26 Esta crítica es interesante, ya que muchos clínicos de cáncer de mama aceptan una tasa similar de IBTR en pacientes que reciben irradiación intraoperatoria o parcial de la mama (Tabla 2). Las tasas de RTBI en mujeres de alto riesgo que reciben radiación a toda la mama, en mujeres de bajo riesgo que no reciben radiación o en mujeres de bajo riesgo que reciben radiación parcial a la mama son aceptables, porque nos estamos alejando de la confusión de RTBI, que se acepta y se espera en algunos casos después de la conservación, con la recidiva a distancia, que es mortal. La aceptación de un nivel finito de IBTR hizo posible la conservación de la mama, y un reconocimiento similar está ahora circulando en el campo de la radiación con la aceptación de la conservación sin radiación, o con menos radiación, en casos seleccionados.

El resultado del CALGB 9343 fue probablemente el resultado del hecho de que las mujeres mayores tienden a tener cánceres menos agresivos que responden mejor a la terapia endocrina.27-29 Los resultados probablemente tuvieron menos que ver con la edad y más con el propio tumor. Esto ha sido fuertemente sugerido por otros que estudiaron la RIB en individuos más jóvenes. Por ejemplo, en un estudio de 151 mujeres de 60 años o más con tumores de <2 cm, grado 1 o 2 y subtipo luminal A, la tasa de RTBI a los 10 años fue del 1,3% con tamoxifeno frente al 5% con tamoxifeno más radioterapia.30
El ensayo PRECISION (Profiling Early Breast Cancer for Radiotherapy Omission) se basa en este trabajo,31 utilizando perfiles genómicos para limitar el uso de la radiación en un subgrupo de mujeres que probablemente obtendría pocos beneficios. En este estudio de un solo brazo, las pacientes que son ER+, PR+, HER2 negativo, de grado 1 o 2, y de bajo riesgo según el ensayo genómico Prosigna, serán elegibles para la terapia endocrina sin radiación. Este estudio mostrará una tasa finita de IBTR, y los investigadores plantean la hipótesis de que esta tasa será aceptable (definida como aceptable si el límite superior del intervalo de confianza del 95% para la recidiva locorregional a 5 años es inferior al 5%).
Ahora estamos entrando en una era en la que el coste de la medicina debe ser contenido, y el beneficio real de cada terapia debe ser sopesado cuidadosamente con el coste. La radiación para las mujeres de 70 años o más con cánceres en estadio clínico 1, ER+, es cara y tiene un beneficio mínimo. Estas mujeres tienen un riesgo mucho mayor para su vida y su bienestar por otras causas, ya que el 94% de las mujeres que murieron en el estudio CALGB 9343 lo hicieron por algo distinto al cáncer de mama.19 Es hora de considerar si los dólares de la sanidad se gastan mejor en otros aspectos más mortíferos de su salud en lugar de en la radiación.
Esto tendrá implicaciones para la situación financiera de los departamentos de radiación. Konski et al. informaron recientemente de que el cambio al hipofraccionamiento en la radiación del cáncer de mama causará una reducción marginal por caso en el reembolso de 4.297 dólares.32 Es necesario realizar un análisis similar para omitir la radiación en las mujeres mayores, donde la pérdida de ingresos será muchas veces superior a esa cantidad, y el impacto financiero en los departamentos de oncología radioterápica será profundo. Afortunadamente, esto puede ser más aceptable a medida que nos alejamos de los modelos de pago por servicio y avanzamos hacia la atención responsable y la medicina basada en el valor.
En resumen, la mayoría de las mujeres de 70 años o más con cánceres en estadio clínico 1, ER+ no necesitan radioterapia después de la lumpectomía. Además, los estudios relativos al uso de firmas genómicas en mujeres más jóvenes con tumores de bajo riesgo podrían demostrar en última instancia un subgrupo adicional que podría evitar la radioterapia. Los oncólogos radioterápicos están a punto de unirse a los cirujanos de mama y a los oncólogos médicos para disminuir el coste y la morbilidad del tratamiento del cáncer de mama sin afectar negativamente a la supervivencia o a la calidad de vida.
Filiaciones: Jennifer K. Plichta, MD, y Kevin S. Hughes, MD, pertenecen al Departamento de Cirugía, División de Oncología Quirúrgica, Hospital General de Massachusetts, Boston, MA.
Dirigir la correspondencia a: Kevin S. Hughes, MD, Massachusetts General Hospital, 55 Fruit Street, Yawkey 7, Boston, MA 02114. Teléfono: (617)724-0048, Fax: (617)724-3895,
E-mail: [email protected]
Disclosures: Kevin S. Hughes recibe honorarios de Myriad Genetics, Veritas Genetics, y es fundador y tiene intereses financieros en Hughes Risk Apps, LLC. Los intereses del Dr. Hughes fueron revisados y son gestionados por el Hospital General de Massachusetts y Partners Health Care de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses.

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