La glicoproteína P, el transportador de cassettes de unión al ATP (ABC) más ampliamente estudiado, funciona como una barrera biológica mediante la extrusión de toxinas y xenobióticos fuera de las células. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la P-glicoproteína desempeña un papel importante en la absorción y disposición de los fármacos. Debido a su localización, la P-glicoproteína parece tener un mayor impacto en la limitación de la captación celular de fármacos desde la circulación sanguínea hacia el cerebro y desde el lumen intestinal hacia las células epiteliales que en la potenciación de la excreción de fármacos fuera de los hepatocitos y los túbulos renales hacia el espacio luminal adyacente. Sin embargo, es poco probable que la contribución relativa de la glicoproteína P intestinal a la absorción total del fármaco sea cuantitativamente importante, a menos que se administre una dosis oral muy pequeña o que las velocidades de disolución y difusión del fármaco sean muy lentas. Esto se debe a que la actividad de transporte de la glicoproteína P se satura por las altas concentraciones de fármaco en la luz intestinal. Debido a su importancia en la farmacocinética, el cribado del transporte de la glicoproteína P se ha incorporado al proceso de descubrimiento de fármacos, con la ayuda de la disponibilidad de ratones transgénicos knockout mdr y de sistemas celulares in vitro. Al aplicar modelos de cribado in vitro e in vivo para estudiar la función de la glicoproteína P, se plantean dos cuestiones fundamentales (i) ¿pueden los datos in vitro extrapolarse con precisión a la situación in vivo? y (ii) ¿pueden los datos de los animales trasladarse directamente a los humanos? La información actual de nuestro laboratorio sugiere que la actividad de la glicoproteína P in vivo para un determinado fármaco puede extrapolarse razonablemente bien a partir de los datos in vitro. Por otra parte, existen diferencias significativas en la actividad de transporte de la glicoproteína P entre los seres humanos y los animales, y las diferencias entre las especies parecen depender del sustrato. Se ha informado de que la inhibición y la inducción de la glicoproteína P son las causas de las interacciones entre medicamentos. El riesgo potencial de las interacciones farmacológicas mediadas por la glicoproteína P puede subestimarse en gran medida si sólo se controla la concentración plasmática. De los estudios en animales se desprende que la inhibición de la glicoproteína P siempre tiene un impacto mucho mayor en la distribución tisular, especialmente en el cerebro, que en las concentraciones plasmáticas. Por lo tanto, debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial de interacciones farmacológicas mediadas por la glicoproteína P. Debido al solapamiento de la especificidad del sustrato entre el citocromo P450 (CYP) 3A4 y la glicoproteína P, y a las similitudes de los inhibidores e inductores de la glicoproteína P y del CYP3A4, muchas interacciones farmacológicas implican tanto a la glicoproteína P como al CYP3A4. A menos que pueda estimarse cuantitativamente la contribución relativa de la glicoproteína P y del CYP3A4 a las interacciones farmacológicas, debe tenerse cuidado al explorar el mecanismo subyacente de dichas interacciones.